曾鳳偉 劉日信 陳 超 李秀江 謝昌輝

寶安區(qū)人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 (廣東 深圳 518101)

Graves病是由于患者體內(nèi)的抗甲狀腺激素受體抗體(TRAb)刺激甲狀腺細(xì)胞上的促甲狀腺激素(TSH)受體，使甲狀腺激素生成和釋放增多，從而導(dǎo)致肌體以高代謝及神經(jīng)精神興奮性增高為主要表現(xiàn)的一種自身免疫性內(nèi)分泌疾病[1]。Graves病的治療方法主要有三種，包括抗甲狀腺藥物(ATD)治療、131Ⅰ治療和甲狀腺切除術(shù)。ATD是亞洲和歐洲大部分地區(qū)首選的治療方法[1-3]。但因ATD有皮疹、血管炎、關(guān)節(jié)疼痛、粒細(xì)胞缺乏癥和急性肝壞死等不良反應(yīng)，且療程相對較長、復(fù)發(fā)率較高，使部分患者不宜繼續(xù)使用ATD治療[4]。少數(shù)患者在Graves病確診時就合并有白細(xì)胞減少和/或肝功能損害，不宜行ATD治療，有些患者由于有手術(shù)禁忌癥或手術(shù)風(fēng)險高又不適宜手術(shù)治療。

131Ⅰ自1941年以來成功用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),至今已經(jīng)有80年歷史[5]。它是通過衰變過程中釋放β射線，射線的電離輻射作用使部分甲狀腺濾泡細(xì)胞變性和壞死，導(dǎo)致甲狀腺體積縮小從而達(dá)到治療甲亢的目的。β射線在生物組織中的平均射程很短，約為0.8mm，進(jìn)入體內(nèi)后能量幾乎全部被甲狀腺組織吸收，對周圍組織器官的輻射量很低[1]。131Ⅰ治療因具有簡便、價廉、副作用少、療效好等優(yōu)點，成為美國首選治療甲亢的方法[6]。國內(nèi)由于131Ⅰ治療Graves病的規(guī)范化開展及普及[1,7]，越來越多受到臨床醫(yī)師及患者的認(rèn)可和接受。

確定Graves病131Ⅰ劑量的方法有計算劑量法和固定計量法，計算劑量法的優(yōu)點是可降低131Ⅰ的使用劑量，固定劑量法方便，易于操作，但甲減發(fā)生率也高。國外文獻(xiàn)采取固定計量法較多[8-10]，國內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)[11-14]采取計算劑量法，固定劑量法文獻(xiàn)少有報道。目前關(guān)于131Ⅰ劑量選擇的最佳方法以及哪些因素與治療的成功率相關(guān)，一直存在爭議[3,15,16]。本研究采用半固定劑量法回顧性分析了131Ⅰ治療Graves病的療效及影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2014年1月至2019年12月本科接受131Ⅰ治療的743例Graves甲亢患者，排除曾行131Ⅰ治療、手術(shù)切除及資料不全患者。總共納入431例患者，均于131Ⅰ治療前停用抗甲狀腺藥物及禁碘2周以上，治療后均未行抗甲狀腺藥物治療。131Ⅰ劑量采取半固定計量法，通過甲狀腺顯像確定甲狀腺重量。較小甲狀腺(＜30g)劑量為3～5mCi，中等大小甲狀腺(30～60g)劑量為5～10mCi，較大甲狀腺(＞60g)劑量為10～30mCi；參考患者的病程、甲狀腺質(zhì)地、病情嚴(yán)重程度、年齡等相關(guān)因素增減。131Ⅰ總劑量在15mCi以內(nèi)采用一次性口服，超過15mCi的患者采用分次給藥，首次給予總劑量的1/2-2/3，3～7d后給予剩余量?；颊叻?31Ⅰ后，需繼續(xù)禁食和水2小時，以避免食物對碘吸收的影響。甲狀腺質(zhì)量主要依據(jù)觸診和甲狀腺顯像確定。分別于治療后3、6個月隨訪。

1.2 療效平價參考《131Ⅰ治療格雷夫斯甲亢指南2013版》[1]：(1)完全緩解(臨床治愈 )；(2)甲減；(3)部分緩解(好轉(zhuǎn))；(4)無效或復(fù)發(fā)；其中(1)、(2)被認(rèn)為治愈，(3)、(4)被認(rèn)為未治愈。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理連續(xù)性變量以(±s)表示，非連續(xù)變量以中位數(shù)M(min，max)表示。對于正態(tài)分布的變量，兩組間的差異采用非配對t檢驗進(jìn)行分析。對于非正態(tài)分布變量，兩組間的差異采用Mann-Whitney U檢驗進(jìn)行分析。分類變量采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計軟件采用SPSS 26。

2 結(jié) 果

2.1 療效本研究中患者的基本臨床特征如表1所示，431例患者，男143例、女288例，平均年齡(37.62±10.94歲)，服藥131Ⅰ平均劑量為(9.26±5.99)mCi，408例患者曾行抗甲狀腺藥物治療。131Ⅰ治療后3個月的完全緩解率、甲減率、好轉(zhuǎn)率、無效或復(fù)發(fā)率分別為24.8%(107例)、43.9%(189例)、23.9%(103例)、7.4%(32例)，總的臨床治愈率(包括完全緩解率和甲減率)為68.7%(296例)，總有效率為92.6%(399例)。治療后6個月完全緩解率、甲減率、好轉(zhuǎn)率、無效或復(fù)發(fā)率分別為17.4%(75例)、56.6%(244例)、18.8%(81例)、7.2%(31例)，總臨床治愈率為74.0%(319例)，總有效率為92.8%(400例)(見表2)。

表1 一般資料的基本臨床特征

表2 131I 治療Graves甲亢療效

2.2 131I治療Graves病療效的影響因素 單因素分析(見表3)表明治愈組131Ⅰ治療前平均年齡(36.93±0.57歲)、甲狀腺質(zhì)量(47.26±1.03克)、131Ⅰ劑量(8.7±0.32mCi)均顯著低于未治愈組[分別為(39.58±1.16歲)、(56.63±2.07克)、(10.63±0.58mCi)，P值分別為0.044 、0.000、0.005]。兩組在性別、病程、接受抗甲狀腺藥物治療情況、每克甲狀腺給予的131Ⅰ平均劑量、治療前FT3、FT4、TSH水平等方面差異均無顯著性(P值均＞0.05)。Logsitic多因素回歸分析表明患者治療前年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量是影響療效的主要因素，其中年齡、甲狀腺重量對療效產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系[(回歸系數(shù))B分別為-0.035、-0.106，(比值比)OR分別為0.966、0.899，95%可信區(qū)間分別為(0.945～0.987)和(0.849～0.952)，P值分別為0.002和0.000)]，131Ⅰ劑量對療效產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系[B為0.344，OR為1.410，95%可信區(qū)間為(1.082～1.837)，P值為0.011](見表4)。

表3 治愈組與非治愈組影響因素的比較

表4 131I 治療Graves甲亢療效的多因素logistic回歸分析

3 討 論

近年國內(nèi)指南提出應(yīng)用131Ⅰ治療Graves病后甲減的發(fā)生屬于治療后轉(zhuǎn)歸[7]。美國甲狀腺協(xié)會(american thyroid associatiation，ATA)2016版甲亢診療指南明確提出：Graves病患者131Ⅰ治療后達(dá)到非甲亢狀態(tài)，包括甲狀腺功能恢復(fù)正常和發(fā)生甲減，均視為治療成功[17]。2015年一項大樣本(2125例)回顧性研究[14]采取計算劑量法，表明單次131Ⅰ治療甲亢隨訪半年以上的總臨床治愈率為75.6%(完全緩解率為52.4%、甲減率為21.2%)，總有效率為95.6% 。本研究采取半固定劑量法，表明單次131Ⅰ治療Graves甲亢隨訪3、6個月的臨床總治愈率分別為68.7%(完全緩解率為24.8%、甲減率為43.9%)、74.0%(完全緩解率為17.4%、甲減率為56.6%)，總有效率分別為92.5%、92.8%。說明半固定劑量法與計算劑量法確定131Ⅰ治療Graves病的療效總體相當(dāng)，同時比計算劑量法更具成本效益[18]。但本研究的甲減率高于上述文獻(xiàn)報道，這可能與我們采取固定劑量法給予的131Ⅰ劑量偏高有關(guān)。

影響131Ⅰ治療Graves甲亢療效的因素有年齡、性別、病程、病情、ATD使用情況、甲狀腺大小與質(zhì)地、最高吸131Ⅰ率、治療劑量等。迄今為止，還沒有一個單一因素被證明可以可靠地預(yù)測131Ⅰ治療的結(jié)果。本研究結(jié)果表明性別、病程、抗甲狀藥物治療情況、每克甲狀腺組織給予131Ⅰ的平均劑量、131Ⅰ治療前FT3、TT4、TSH水平等因素與Graves病131Ⅰ治療療效無關(guān)，而年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量與療效有顯著影響，這與文獻(xiàn)[8,11-13,15,16]報道一致。年齡對131Ⅰ治療效果的影響存在爭議。文獻(xiàn)[11,15,19]均未發(fā)現(xiàn)年齡對131Ⅰ療效有顯著影響。本研究中單因素及多因素分析均顯示年齡與治愈率有顯著的負(fù)向影響關(guān)系，與文獻(xiàn)[9,10,12,13]一致，表明年輕人更容易發(fā)生治愈及甲狀腺功能減退，可能年輕人比老年患者具有更高程度的放射敏感性。甲狀腺重量與治愈率同樣產(chǎn)生顯著負(fù)向影響關(guān)系，與多項研究[3,10-13,16,20,21]一致，其原因可能為甲狀腺越大，甲狀腺就更厚，通過甲狀腺顯像根據(jù)投影面積估算甲狀腺質(zhì)量可能偏小，導(dǎo)致給予131Ⅰ的劑量可能相對偏小，一次性治愈的可能性就越低。本研究結(jié)果表明131Ⅰ劑量與療效有顯著的正向影響關(guān)系，即劑量每增加1mCi級別，預(yù)后為治愈的可能性增加41%。多項研究[8,15,16]表明，高劑量的131Ⅰ治療與高成功率和甲狀腺功能減退率相關(guān)。但131Ⅰ劑量是否為療效的影響因素也存在爭議，文獻(xiàn)[22]結(jié)果表明與治愈率相關(guān)的變量是超過6個月的病程和2h攝碘率，而與年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量等因素均無關(guān)。原因可能為不同的研究樣本樣大小不同，所選取的觀察因素也各不相同，各觀察因素間存在關(guān)聯(lián)，且以復(fù)雜的方式相互作用[13]，導(dǎo)致難以有確切一致的結(jié)果。

綜上所述，本研究結(jié)果表明131Ⅰ治療Graves病療效顯著，年齡、甲狀腺質(zhì)量、131Ⅰ劑量是療效的主要影響因素，對于年老、甲狀腺質(zhì)量大的患者應(yīng)增加131Ⅰ治療劑量。