劉 婧 趙善科

1 甘肅省華池縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科 745600;2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科

隨著重癥急性胰腺炎病程的進(jìn)展,特別是發(fā)病2周后,胰腺及胰周感染的發(fā)生率逐漸升高,出現(xiàn)感染跡象時判斷是否感染和確定感染的部位尤為重要[1]。急性胰腺炎患者一般不推薦常規(guī)使用抗真菌藥物治療,當(dāng)臨床上出現(xiàn)無法用細(xì)菌感染來解釋的發(fā)熱等出現(xiàn)時,才考慮到真菌感染的可能,可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥。本文總結(jié)1例重癥急性胰腺炎患者使用伏立康唑抗真菌治療過程及治療過程中所發(fā)現(xiàn)的問題,以期規(guī)范和提高臨床醫(yī)生和藥師對于腹腔真菌感染特別是急性胰腺炎患者抗真菌治療的用藥思路及水平。

1 病例資料

患者男性,51歲,于入院前6d無明顯誘因出現(xiàn)腹痛,為上腹部疼痛,伴惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無胸悶、胸痛,就診于甘谷縣人民醫(yī)院,行相關(guān)檢查及化驗(yàn)后診斷為“急性胰腺炎”(具體不詳),給予對癥治療后患者腹痛進(jìn)行性加重,伴少尿。遂就診于天水市第一人民醫(yī)院,完善相關(guān)檢查后,給予胃腸減壓、靜脈營養(yǎng)及CRRT治療,患者于入院前1d出現(xiàn)發(fā)熱,最高達(dá)38℃,炎癥指標(biāo)升高,為求進(jìn)一步診治于2021年2月19日就診于我院急診科,重癥醫(yī)學(xué)科以“重癥急性胰腺炎”收住?；颊呒韧w健、無用藥史及家族史,患者有十余年飲酒史,平素每日飲酒300～400ml,患者自訴發(fā)病前1d飲酒1斤,食肉8兩。入院診斷：(1)重癥急性胰腺炎;(2)急性腎功能不全;(3)電解質(zhì)代謝紊亂。

2 治療過程

患者神志清、精神差,自訴氣短、腹脹,鼻導(dǎo)管吸氧5L/min。查體：體溫36.7℃、心率119次/min、呼吸頻率24次/min、血壓153/96mmHg(1mmHg=0.133kPa),SPO291%?；颊吒共颗蚵?臍周壓痛,無反跳痛,腸鳴音1～2次/min,雙下肢花斑,右側(cè)股靜脈血濾管固定在位,無滲出。入院主要實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：WBC 5.28×109/L,NE% 0.91;CRP 58.35mg/L,PLT 45×109/L,PCT 38.560ng/ml,IL-6 44.60pg/ml,CREA 468μmol/L,膀胱壓10cmH2O(1cmH2O=0.098kPa);腹+胸部CT示：胰腺炎、腹盆腔積液。

使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h 靜脈滴注,密切關(guān)注該藥可能引起的不良反應(yīng)如凝血功能障礙等。2021年2月25日(治療第6天)患者炎癥指標(biāo)較前明顯升高,膀胱壓較前增高(13.5cmH2O),血清GM試驗(yàn)陽性：2.7S/CO,遂更換抗生素為注射用美羅培南1g q12h 微量泵泵入+注射用伏立康唑0.2g q12h 靜脈滴注(第1個24h劑量加倍0.4g),關(guān)注伏立康唑的不良反應(yīng),如對患者肝腎功能的影響。2021年3月1日(治療第10天)患者間斷發(fā)熱,無寒戰(zhàn),體溫最高38.2℃,不排除腸球菌感染可能,加用萬古霉素1g,qd 靜脈滴注。2021年3月3日(治療第12天)：膽汁培養(yǎng)提示念珠菌屬,遂停用伏立康唑,改為氟康唑抗真菌治療。監(jiān)測萬古霉素血藥濃度高(2021年3月2日)30.7μg/ml,炎癥指標(biāo)較前下降,且病原微生物未培養(yǎng)出腸球菌,因此停用萬古霉素。2021年3月8日(治療第17天)患者近期血肌酐、尿素氮水平未見明顯上升,無明顯電解質(zhì)及酸堿失衡,病原微生物培養(yǎng)陰性,近期感染指標(biāo)較前明顯下降,現(xiàn)患者病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)入普通病房。

在患者整個治療藥物監(jiān)護(hù)過程中,未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng),未發(fā)現(xiàn)有明確相互作用禁忌的藥物的使用,整個治療期間主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。

表1 患者住院治療期間主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

3 討論

急性胰腺炎患者一般不推薦預(yù)防使用抗菌藥物,但鑒于我國急性胰腺炎病因多為膽源性胰腺炎,患者初始抗感染方案給予脂溶性強(qiáng)且有效穿過血胰屏障的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。治療第6天(2021年2月25日),患者炎癥指標(biāo)及膀胱壓較前明顯升高,血清GM試驗(yàn)陽性：2.7S/CO,提示曲霉感染的可能。結(jié)合患者用藥史,臨床藥師考慮GM試驗(yàn)假陽性可能性較大,但臨床醫(yī)生認(rèn)為,患者自發(fā)病至今接近2周,胰腺及胰周感染的發(fā)生率逐漸增高,一旦有未覆蓋的病原菌引起感染,將極大提高重癥急性胰腺炎患者的病死率,遂加用注射用伏立康唑抗真菌治療。治療第12天(2021年3月3日),病原微生物膽汁培養(yǎng)提示念珠菌屬,未檢出曲霉,這與臨床藥師之前估計GM試驗(yàn)存在假陽性可能相符合,遂停用伏立康唑,改為氟康唑抗真菌治療。

針對引起GM試驗(yàn)假陽性影響因素結(jié)合該患者用藥、臨床表現(xiàn)等情況,考慮：首先急性胰腺炎患者抗真菌治療定位及真菌感染的高危因素：急性胰腺炎患者不推薦常規(guī)使用抗真菌治療,臨床上無法用細(xì)菌感染來解釋的發(fā)熱等出現(xiàn)時,才考慮到真菌感染的可能,可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥,同時進(jìn)行血液或體液真菌培養(yǎng)。重癥急性胰腺炎患者腹腔感染都是院內(nèi)感染;感染多為混合感染,常見G-菌、厭氧菌,其次是G+和真菌。當(dāng)腹腔感染出現(xiàn)真菌感染的高危因素,同時伴有原因不明的發(fā)熱等癥狀或血培養(yǎng)真菌陽性等實(shí)驗(yàn)結(jié)果時,應(yīng)盡早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[2]?？筛鶕?jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果使用抗真菌藥物,腹腔真菌感染以念珠菌為主,推薦使用棘白菌素類或氟康唑抗真菌治療。腹腔真菌感染的高危因素有：(1)既往腹部手術(shù)史、復(fù)發(fā)性上消化道穿孔、消化道吻合口瘺;(2)廣譜抗生素使用(>72h)、胰腺炎、深靜脈置管、ICU住院時間長;(3)糖尿病、心臟疾病、腎功能衰竭、免疫抑制等[3]。結(jié)合此例患者,患者近期炎癥指標(biāo)較前明顯升高：WBC 17.27×109/L,NE% 0.92,CRP 184.78mg/L,PCT 29ng/ml,IL-6 119pg/ml;膀胱壓13.5cmH2O較前升高;且該患者使用廣譜抗生素注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時間>72h,患者為腎功能衰竭的重癥急性胰腺炎患者,存在真菌感染的高危因素,因此,該患者存在真菌感染的可能。其次,GM試驗(yàn)假陽性影響因素：GM是曲霉菌細(xì)胞壁的一種多聚糖,檢測血清、支氣管肺泡灌洗液GM含量有助于診斷侵襲性曲霉病(IA)和評估治療效果,陽性結(jié)果提示真菌感染,但不能作為確診標(biāo)準(zhǔn),陽性結(jié)果不能排除IA,若臨床懷疑IA建議重復(fù)送檢。GM水平有助于評估治療效果,該試驗(yàn)假陽性率8%～14%,但國內(nèi)外研究及臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)GM試驗(yàn)假陽性率遠(yuǎn)高于此,至少連續(xù)2次送檢標(biāo)本為陽性,才可考慮患者GM試驗(yàn)為陽性[4],引起GM試驗(yàn)假陽性的因素有：合并用藥：(1)使用β-內(nèi)酰胺類抗生素如：哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等;(2)靜脈滴注含GM成分的藥物如葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈉等;(3)使用腸內(nèi)營養(yǎng)導(dǎo)致GM試驗(yàn)假陽性[5]。宿主基礎(chǔ)疾?。?1)造血干細(xì)胞移植;(2)血清免疫球蛋白水平升高(靜注免疫球蛋白);(3)腸道黏膜受損,GM是一種高分子量糖蛋白,通常不會被完整的腸黏膜吸收,當(dāng)患者腸道黏膜受損時,GM會透過損傷的胃腸道黏膜進(jìn)入血液循環(huán),可造成GM試驗(yàn)假陽性。其他因素：標(biāo)本采集、運(yùn)輸、加工、檢測時的污染等因素導(dǎo)致GM試驗(yàn)假陽性。

結(jié)合本例患者在GM試驗(yàn)試驗(yàn)標(biāo)本采集(2021年2月22日)之前已經(jīng)使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,有研究顯示：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的血清GM試驗(yàn)假陽性率可高達(dá)66.7%(界值≥0.5);血清GM試驗(yàn)假陽性率最高,平均值2.09,最高可達(dá)5.78[6]。本例患者為重癥急性胰腺炎患者,重癥急性胰腺炎患者常伴不同程度的器官功能衰竭,腸道功能衰竭是急性胰腺炎患者常見的并發(fā)癥,器官功能衰竭引起的體液流失、交感神經(jīng)興奮等影響患者胃腸道供血,胃腸道黏膜產(chǎn)生缺血、缺氧,導(dǎo)致腸道屏障功能受損[7],因此不排除該患者腸道黏膜存在損傷,導(dǎo)致GM透過損傷的胃腸道黏膜進(jìn)入血液循環(huán),造成GM試驗(yàn)假陽性的可能性。

4 總結(jié)與體會

由于GM試驗(yàn)假陽性影響因素較多,合并用藥、宿主基礎(chǔ)疾病及標(biāo)本采集、運(yùn)輸、加工、檢測時的污染等因素均可能導(dǎo)致GM試驗(yàn)假陽性[8],因此GM陽性不能作為確診標(biāo)準(zhǔn),陽性結(jié)果不能排除IA,若臨床懷疑IA建議重復(fù)送檢[9]。在腹腔真菌感染特別是急性胰腺炎患者抗真菌治療過程中,應(yīng)充分結(jié)合患者病史、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室影像學(xué)檢查、真菌培養(yǎng)、病原微生物流行病學(xué)等因素,選擇抗真菌治療方案[10]。臨床藥師在該患者抗真菌治療過程中及時提出GM試驗(yàn)存在假陽性的可能,但醫(yī)生基于疾病嚴(yán)重程度及進(jìn)展等因素考慮,未進(jìn)行治療藥物調(diào)整。后期患者病原微生物培養(yǎng)提示念珠菌屬,未檢出曲霉,及時更換為氟康唑抗真菌治療。本病例提示臨床醫(yī)生與藥師要高度重視實(shí)驗(yàn)室檢查陽性的臨床意義及其結(jié)果的影響因素,切忌盲目以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果作為臨床診斷及藥物選擇的判斷依據(jù)。