余立峰,魏修奇,王 暉

1.湖北民族大學(xué)科技學(xué)院,湖北恩施 445000;2華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心檢驗科,湖北武漢 430020:3 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗科,湖北武漢 430022

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤,其發(fā)病率近年來呈上升趨勢[1]。由于肺癌的早期癥狀不明顯,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)到了中晚期,后續(xù)治療的療效和預(yù)后往往較差,病死率高。早期診斷和準(zhǔn)確的病理分型對于提高肺癌患者的生存率具有重要意義[2]。腫瘤標(biāo)志物是一類特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞,由惡性腫瘤細(xì)胞異常生成,或因宿主對腫瘤的反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)[3]。腫瘤標(biāo)志物可以反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,并能監(jiān)測腫瘤治療的療效[4]。單項的腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷中靈敏度和特異度通常較低,因此在臨床上常聯(lián)合多項腫瘤標(biāo)志物來進(jìn)行診斷。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種特異度和靈敏度都比較高的小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物。治療有效時NSE濃度逐步下降到正常值,病情反復(fù)時則增加。NSE亦可應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療狀態(tài)的監(jiān)測[5]。鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)主要應(yīng)用于鱗狀細(xì)胞癌的動態(tài)監(jiān)測,以輔助判斷病情的進(jìn)展和治療效果,如子宮頸癌、肺癌、頭頸癌等[6]。細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是一類含有20種以上的角質(zhì)多肽的細(xì)胞角蛋白片段,其纖維溶解度很低,但是在蛋白質(zhì)水解酶的作用下會有大量的可溶解的細(xì)胞角蛋白19片段的碎片進(jìn)入體內(nèi)并被排入體液。CYFRA21-1水平隨著腫瘤TNM分期的增高而增高[7-9]。CYFRA21-1與腫瘤的發(fā)生有很大的相關(guān)性,對手術(shù)判斷與治療預(yù)后效果有一定的參考價值[10]。癌胚抗原(CEA)是從大腸癌和胚胎中分離而來的類似于人類胚胎抗原的酸性糖蛋白。CEA是早期腸癌的一種診斷指標(biāo),同時也是一種廣泛的腫瘤標(biāo)記,對鑒別診斷、監(jiān)測病情、評價療效等具有一定的參考價值[11-13],經(jīng)常與其他腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用[14]。本研究回顧性分析了CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE在肺癌患者血清中的水平,并進(jìn)一步分析了這4項腫瘤標(biāo)志物在肺癌的病理分型、分期和治療療效監(jiān)測中的作用,旨在為肺癌的診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2020年5月至2022年5月于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心確診并入院治療的132例肺癌患者納入研究作為肺癌組,男97例,女35例,年齡33～78歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初診肺癌患者;(2)無嚴(yán)重肝、腎、心臟功能不健全等其他基礎(chǔ)疾病;(3)年齡18歲以上;(4)預(yù)計生存期在4個月以上。對照組為同期于華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康者220例。本研究當(dāng)陽市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1腫瘤標(biāo)志物的檢測 CEA、CYFRA21-1及SCC的檢測使用美國雅培I-2000系列全自動化學(xué)發(fā)光儀;NSE采用深圳邁瑞Cl-6000i全自動化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測。檢測過程中使用的試劑均為原廠配套試劑。所有檢測均嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)程執(zhí)行以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.2.2資料收集及分組 通過實驗室信息系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)收集受試者的年齡、性別、診斷、腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果、治療方案等信息并予以記錄。根據(jù)收集的資料將肺癌患者按TNM分期、肺癌病理類型及治療方案的不同進(jìn)行分組,分析對照組和肺癌組及各肺癌患者亞組間腫瘤標(biāo)志物水平的差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。4項腫瘤標(biāo)志物水平呈偏態(tài)分布,以M(P25～P75)表示;組間腫瘤標(biāo)志物水平比較采用非參數(shù)秩和檢驗,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,多組樣本間比較采用Kruskal-WillsH檢驗;治療前后的檢測結(jié)果比較采用配對秩和檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1肺癌組與對照組CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較 肺癌組CEA、CYFRA21-1、SCC)、NSE的水平均高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌組與對照組中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.2CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的效能分析 應(yīng)用SPSS軟件以4項腫瘤標(biāo)志物為自變量進(jìn)行Logistic回歸,可得出對肺癌的聯(lián)合預(yù)測概率值,用所得的聯(lián)合預(yù)測概率值進(jìn)行ROC分析可得4項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷肺癌的AUC為0.978,當(dāng)P>0.36時診斷的靈敏度為93.0%,特異度為95.0%。CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE單獨及聯(lián)合診斷肺癌的效能見表2、圖1。

圖1 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的ROC曲線

表2 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE診斷肺癌的效能

2.3不同病理分型肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較 CEA在小細(xì)胞肺癌中的水平顯著高于腺癌和鱗癌(P<0.05);SCC在鱗癌中的水平顯著高于腺癌與小細(xì)胞肺癌(P<0.05);NSE在小細(xì)胞肺癌中的水平顯著高于腺癌與鱗癌(P<0.05);CYFRA21-1的水平在三種病理分型的肺癌間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 不同病理分型的肺癌患者CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平比較[M(P25～P75),ng/mL]

2.4CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌不同TNM分期患者中的水平 CEA水平在肺癌M1期患者中的水平顯著高于M0期(P<0.05),在不同T分期和不同N分期患者間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CYFRA21-1在肺癌T3～T4期患者中的水平顯著高于T1～T2期(P<0.05),在不同N分期和不同M分期患者間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);SCC水平在3個分期患者間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);NSE在3個分期的患者間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 CEA、CYFRA21-1、SCC NSE在肺癌不同TNM分期中的水平[M(P25～P75),ng/mL]

2.5CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治療前后的水平

2.5.1CEA水平比較 71例患者經(jīng)過治療后CEA的水平有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中單獨化療的有55例,單獨放療的有3例,化療聯(lián)合放療的有4例,化療聯(lián)合免疫治療的有9例,經(jīng)過這些治療后CEA水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE在肺癌治療前后的水平[M(P25～P75)]

2.5.2CYFRA21-1水平比較 59例患者在經(jīng)過治療后CYFRA21-1的水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中單獨化療的患者有43例,化療后CYFRA21-1水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單獨放療的患者有3例,放療聯(lián)合化療治療的患者有4例,化療聯(lián)合免疫治療的患者有9例,經(jīng)過這些治療后NSE水平有所降低,但差異均均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5.3SCC水平比較 61例患者經(jīng)過?？浦委熀骃CC的水平有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中單獨化療的有45例,單獨放療的有3例,化療聯(lián)合放療的有4例,化療聯(lián)合免疫治療的有9例,經(jīng)過這些治療后,SCC水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.5.4NSE水平比較 55例患者在經(jīng)過?？浦委熀驨SE的水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中單獨化療的患者有39例,化療后NSE水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單獨放療的患者有3例,放療聯(lián)合化療治療的患者有4例,化療聯(lián)合免疫治療的患者有9例,經(jīng)過這些治療后NSE水平均有所降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

在本研究中的132例肺癌患者中,男性比例較高,而且絕大多數(shù)為中老年人。這表明中老年、男性可能是肺癌的危險因素,這與以往的研究相符[15]。肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、SCC和NSE的水平均高于健康者,說明在肺癌患者中存在著多種腫瘤標(biāo)志物的升高,但具體應(yīng)用還應(yīng)結(jié)合實際情況來分析。

在診斷效能分析中,本課題組發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1診斷肺癌的AUC最大(0.936),其次是CEA(0.874),但SCC的AUC僅有0.622,NSE為0.674。CYFRA21-1診斷肺癌的靈敏度為88.0%,特異度為84.5%;CEA診斷肺癌的靈敏度為71.0%,特異度為91.0%;SCC診斷肺癌的靈敏度為34.0%,特異度為94.0%;NSE診斷肺癌的靈敏度為53.0%,特異度為85.0%。CYFRA21-1診斷肺癌的AUC、靈敏度和特異度均較高,是較理想的肺癌診斷標(biāo)志物,這與既往的研究相符[16-18];CEA診斷肺癌的AUC較大,但靈敏度一般,然而特異度有91.0%,這表明CEA適合應(yīng)用于健康人群的篩查;SCC和NSE與CEA的結(jié)果類似。

聯(lián)合4項腫瘤標(biāo)志物對肺癌進(jìn)行診斷時,AUC為0.978,靈敏度為93.0%,特異度為95.0%。相較于單項腫瘤標(biāo)志物,聯(lián)合4項腫瘤標(biāo)志物診斷的靈敏度和特異度都得到了較大的提高。將此模型應(yīng)用于健康人群的肺癌早期篩查,可以準(zhǔn)確地檢出肺癌,從而對后續(xù)的治療及預(yù)后有積極的作用。

NSE與SCC水平在肺癌TNM各分期中的差異并不明顯,表明它們在肺癌TNM分期中的輔助價值不大,該結(jié)果與以往研究數(shù)據(jù)高度相似[19]。CYFRA21-1在T3～T4期中的水平高于T1～T2期患者(P<0.05),CEA在M1期中的水平高于M0期((P<0.05),提示這兩項指標(biāo)可應(yīng)用于輔助肺癌TNM分期,而且CEA對肺癌的轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)警作用。

在不同病理分型的肺癌中,CEA、NSE在小細(xì)胞肺癌患者中的水平高于鱗癌和腺癌,SCC則在鱗癌患者中水平最高,CYFRA21-1在3種類型肺癌中水平無明顯差異。這些結(jié)果說明了CEA和NSE可用于小細(xì)胞肺癌的輔助診斷,該結(jié)果與既往研究相似[20],SCC可用于肺鱗癌的輔助診斷,該結(jié)果也與既往研究相似[18]。既往研究報道,CYFRA21-1在肺鱗癌中的水平顯著高于腺癌與小細(xì)胞肺癌[18,20],這與本研究的結(jié)果不同。本研究結(jié)果中,CYFRA21-1在肺鱗癌、肺腺癌及小細(xì)胞肺癌中的中位水平分別為4.3、3.87、4.70 ng/mL,納入的例數(shù)分別為29,63,18,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),CYFRA21-1水平在肺鱗癌中和小細(xì)胞肺癌中較高,但小細(xì)胞肺癌的例數(shù)較少(18例),因此可能導(dǎo)致統(tǒng)計分析出現(xiàn)抽樣誤差。后續(xù)研究中將納入更多病例對此進(jìn)行完善。

在治療監(jiān)測中,本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清NSE和CYFRA21-1的水平在經(jīng)過各種治療后均有明顯的降低(P<0.05)。在化療后血清NSE和CYFRA21-1水平有明顯降低(P<0.05),這表明NSE和CYFRA21-1可以作為肺癌化療的療效監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)用于臨床[20]。但在放療、化療聯(lián)合放療、化療聯(lián)合免疫治療時NSE和CYFRA21-1的水平有降低但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),本課題組推測這很可能是由于這些療法的樣本數(shù)量太小導(dǎo)致,在后續(xù)的研究中將擴大研究樣本再來分析。

綜上所述,本研究表明CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE這4項腫瘤標(biāo)志物在肺癌中均具有各自的應(yīng)用價值。CEA適合于健康篩查、小細(xì)胞肺癌的輔助分型和轉(zhuǎn)移的預(yù)警,CYFRA21-1適合于肺癌的早期診斷、輔助肺癌TNM分期和肺癌的化療療效監(jiān)測,SCC適合于健康篩查和肺鱗癌輔助診斷,NSE適合于健康篩查、小細(xì)胞肺癌的輔助診斷和肺癌化療療效監(jiān)測。此外,4項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以有效地用于肺癌的早期診斷。在臨床應(yīng)用中,應(yīng)結(jié)合患者的實際情況,在不同時期選用合適的腫瘤標(biāo)志物,這樣才能讓腫瘤標(biāo)志物的作用最大化,本研究的結(jié)果可以為臨床提供了有效的參考。