［摘要］阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病。目前臨床治療AD的藥物只能改善其癥狀，不能治愈。本文結(jié)合AD的發(fā)病機(jī)制和病理改變，在抗β-淀粉樣蛋白沉積、消除高度磷酸化tau蛋白、改變炎癥狀態(tài)、改善微血管病變、保護(hù)血腦屏障、糾正代謝紊亂等治療措施方面，綜述近年來(lái)AD藥物治療的進(jìn)展，為AD綜合治療提供研究依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］阿爾茨海默?。粰C(jī)制；治療

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.019

Emerging Frontiers in Drug Therapies for Alzheimer's Disease

Zhai Yali1，Jia Xin2，Wang Xiaoming2**

1The Fifth Outpatient Department，986 Hospital，Xijing Hospital，Air Force Medical University，Xi'an710061;2Department of Geriatrics，Xijing Hospital，Air Force Medical University，Xi'an710032

**Corresponding author：Wang Xiaoming，email：xmwang@fmmu.edu.cn

［Abstract］Alzheimer's disease（AD） is a chronic neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline.Presently，the pharmaceutical interventions employed in clinical settings merely alleviate the symptoms of AD，without offering a definitive cure.Taking into consideration the pathogenesis and pathological pathways associated with AD，this paper conducts a comprehensive review of recent advancements in drug therapies for AD.These advancements encompass multiple therapeutic approaches，such as targeting the reduction of β-amyloid deposition，clearance of highly phosphorylated tau protein，modulation of inflammatory processes，amelioration of microangiopathy，safeguarding the integrity of the blood-brain barrier，rectifying metabolic dysfunctions，and other related measures.The intention behind this review is to furnish a solid foundation for further research and development，ultimately aiming towards a comprehensive approach for the treatment of AD.

［Key words］Alzheimer's disease;Pathogenesis;Treatment

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，患者認(rèn)知能力和執(zhí)行日常功能的能力持續(xù)下降，給患者的身心健康造成了極大的危害，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，尚無(wú)有效的治療方案。全球批準(zhǔn)用于治療AD的藥物只有兩類(lèi)，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基D-天冬氨酸拮抗劑（N-methyl-D-aspartate，NMDA），但只能改善癥狀，不能達(dá)到治愈的目的。如乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以暫時(shí)改善記憶喪失和推理能力等癥狀，而不會(huì)改變?chǔ)碌矸蹣拥鞍祝˙eta-amyloid protein，Aβ）沉積或tau蛋白的過(guò)度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs）的病理改變，由于患者出現(xiàn)耐受性，這些治療的效果3個(gè)月后降低［1］。目前AD的藥物治療研究主要集中在針對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制和病理變化方面，如對(duì)抗Aβ沉積、消除高度磷酸化tau蛋白、改變炎癥狀態(tài)、改善微血管病變、保護(hù)血腦屏障、糾正代謝紊亂等，以期研究出能夠阻斷或減緩AD病程的有效藥物，本文對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期探討AD藥物治療相關(guān)的研究方向和藥物開(kāi)發(fā)使用的策略和方法。

1抗Aβ治療

AD的主要病理特征是Aβ斑塊和NFTs， Aβ一直被認(rèn)為是AD的驅(qū)動(dòng)因素，可溶性Aβ低聚物損傷突觸，誘導(dǎo)tau蛋白過(guò)度磷酸化和神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和AD疾病進(jìn)展［2］?；贏β驅(qū)動(dòng)疾病的假設(shè)而設(shè)計(jì)的抗Aβ策略已經(jīng)取得了很多研究成果。阿杜卡努單抗（Aducanumab）是一種針對(duì)Aβ的人類(lèi)單克隆抗體，可降低人類(lèi)腦組織Aβ并減緩AD臨床癥狀，完整的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其具有改善AD的作用，2021年6月，Aducanumab被美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療AD，但治療效果還需進(jìn)一步明確證實(shí)［3］。另一種抗體BAN2401在2b期臨床試驗(yàn)中表明，可以清除AD患者淀粉樣斑塊，并減緩了認(rèn)知能力的下降［4］。近期研究抗Aβ藥物利卡耐單抗（Lecanemab）的3期臨床研究證實(shí)，Lecanemab治療18個(gè)月后，降低了早期AD的Aβ標(biāo)志物，正電子發(fā)射斷層掃描（Positron-emission tomography，PET）Aβ的成像負(fù)荷，治療組相對(duì)安慰劑組臨床癡呆評(píng)分總和量表（Clinical dementia rating-sum of boxes，CDR-SB）評(píng)分顯著下降，其他次要終點(diǎn)指標(biāo)均有所改善，Lecanemab在早期AD中的有效性和安全性還需要更長(zhǎng)期的試驗(yàn)來(lái)確定［5］。上述研究表明，抗Aβ靶向治療AD已取得了新的突破。

2清除高度磷酸化的tau蛋白

tau蛋白是一種與突觸丟失和功能障礙相關(guān)的微管相關(guān)蛋白，與Aβ相比，與認(rèn)知障礙的關(guān)系更為密切［6］。磷酸化的tau蛋白可以擴(kuò)散到其他大腦區(qū)域，如腦干和內(nèi)嗅皮質(zhì)，從而導(dǎo)致AD，說(shuō)明如果不同時(shí)清除磷酸化的tau蛋白，靶向Aβ治療可能無(wú)效。糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β）是促進(jìn)tau蛋白過(guò)度磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸激酶，因此，抑制GSK-3β信號(hào)通路已成為治療AD的潛在重要方法。AZD2558作為高選擇性GSK-3β抑制劑，是第一個(gè)應(yīng)用于1期臨床試驗(yàn)的藥物，在體外和體內(nèi)試驗(yàn)均可減少tau蛋白磷酸化和膠質(zhì)細(xì)胞增生。然而，長(zhǎng)期試驗(yàn)服用這種藥物也出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，因此，1期研究被迫終止［7］。到目前為止，只有一種GSK-3β抑制劑，替格魯西布（Tideglusib）進(jìn)入了治療AD的2期臨床試驗(yàn)，顯示對(duì)輕中度AD患者具有良好的耐受性，但沒(méi)有顯著的臨床改善，其藥理效果還需要進(jìn)一步研究證實(shí)［8］。

3抗炎治療

神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致AD進(jìn)展和神經(jīng)退行性變的重要原因。AD患者大腦表現(xiàn)的慢性炎癥，顯示小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加，呈現(xiàn)炎癥激活的變形蟲(chóng)樣小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，其發(fā)生與Aβ密切相關(guān)，并可能促進(jìn)tau蛋白累積，它們也可能通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)損傷神經(jīng)元［9-10］。如果腦神經(jīng)發(fā)生廣泛炎癥，僅清除Aβ而不改變炎癥狀態(tài)，就不可能減少大腦的認(rèn)知障礙。依托度酸（Etodolac）是一種非甾體抗炎藥，可對(duì)抗體外培養(yǎng)的AD細(xì)胞的Aβ毒性，增強(qiáng)了血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）的完整性，顯著減少了凝血酶導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞死亡［11］。甘露特鈉膠囊（Sodium oligomannate，代號(hào)：GV-971）是我國(guó)研發(fā)的國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的AD治療新藥， 2019年11月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療輕度至中度AD，改善患者認(rèn)知功能，該制劑通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物菌群平衡，減少外周炎癥細(xì)胞數(shù)量，從而減輕AD患者的中樞神經(jīng)細(xì)胞炎癥，降低Aβ沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化，通過(guò)腦-腸軸調(diào)節(jié)從而改善認(rèn)知功能障礙［12-13］。

4改善微血管狀態(tài)

微血管功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。在AD中，Aβ沉積物位于腦內(nèi)毛細(xì)血管中，與海馬組織微梗死和認(rèn)知能力下降有關(guān)［14］。AD患者腦血流量（Cerebral blood flow，CBF）減少10%～20%，并且CBF減少?gòu)募膊“l(fā)病的早期階段持續(xù)到疾病終末，且與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)［15］。

4.1抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路

在AD模型APP/PS1小鼠中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）信號(hào)通路導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶/閉合蛋白相關(guān)的BBB通透性異常，增加毛細(xì)血管阻塞的發(fā)生率，并導(dǎo)致CBF減少。通過(guò)注射抗小鼠VEGF-A164抗體（一種抑制BBB高滲透性的同種異構(gòu)體），外周抑制APP/PS1小鼠VEGF-A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可減少毛細(xì)血管阻滯，增加CBF，提高BBB完整性，可能為改善AD患者腦微血管血流提供一種新治療策略［16］。運(yùn)動(dòng)與VEGF治療有著相同的作用，在APP/PS1小鼠中，運(yùn)動(dòng)可恢復(fù)血管密度，減少了皮質(zhì)毛細(xì)血管流動(dòng)的不均勻性，恢復(fù)了AD模型TgCRND8AD小鼠的皮層和海馬的正常毛細(xì)血管密度和動(dòng)脈/靜脈曲度，短期內(nèi)的改善可能與這些微血管變化相關(guān)［17］。

4.2抑制鈣離子通道

瞬時(shí)受體電位M2（Transient receptor potential melastatin 2，TRPM2）是一種非選擇性鈣離子通道，在腦內(nèi)多種類(lèi)型細(xì)胞中廣泛表達(dá)［18］。研究表明，TRPM2被Aβ激活后，大量的Ca2+進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及BBB功能障礙，并且通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和腫瘤壞死因子α （Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）產(chǎn)生等機(jī)制參與了Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，TRPM2基因敲除或藥理學(xué)抑制TRPM2通道可以消除這一病理機(jī)制［19］。表明抑制TRPM2活性顯示出AD治療的潛力，靶向TRPM2有可能恢復(fù)AD患者的腦血管功能。

4.3恢復(fù)血流

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者CBF先于認(rèn)知能力下降，因此改善CBF可能是AD治療的潛在方法，特別是在AD疾病進(jìn)展的早期階段［16］。腦血管的大部分阻力都在毛細(xì)血管中，受毛細(xì)血管周?chē)氖湛s周細(xì)胞控制，阻斷周細(xì)胞電壓門(mén)控鈣通道（Voltage-gated calcium channels，VGCC），可預(yù)防周細(xì)胞介導(dǎo)的毛細(xì)血管收縮，從而防止CBF減少，周細(xì)胞可能是一個(gè)治療的新靶點(diǎn)。尼伐地平（Nilvadipine）是一種可通過(guò)BBB的VGCC抑制劑，降低了AD患者的外周血壓，增加了海馬的CBF，并且減緩了輕度AD患者一定程度的認(rèn)知衰退［20］。通過(guò)誘導(dǎo)負(fù)性血管效應(yīng)的治療，AD腦組織Aβ沉積、海馬體積損失等可能得到改善，酪氨酸激酶抑制劑尼羅替尼（Nilotinib），在2期臨床試驗(yàn)中的對(duì)象是輕度至中度AD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能夠降低患者腦脊液和額葉中Aβ含量，減少海馬體積的損失［21］。然而，Nilotinib治療的不良反應(yīng)則是發(fā)生了動(dòng)脈閉塞性疾病，而在小鼠模型和內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，它可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化表型的發(fā)生［22］。

5保護(hù)BBB

由于BBB損傷發(fā)生在認(rèn)知損傷或Aβ沉積之前，而外周炎癥通過(guò)破壞BBB促進(jìn)腦tau蛋白傳播［23-24］。因此，神經(jīng)元損傷、炎癥和BBB之間的聯(lián)系提示，修復(fù)BBB是AD治療的早期靶點(diǎn)。內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶APC的細(xì)胞信號(hào)類(lèi)似物3K3A-APC，在卒中、腦損傷和神經(jīng)退行性疾病的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中發(fā)揮血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和抗炎活性，對(duì)AD小鼠模型每天給藥3K3A-APC 4個(gè)月后，可減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)、修復(fù)BBB和改善CBF，同時(shí)阻斷神經(jīng)元生成Aβ，減少Aβ的沉積，具有作為早期AD有效預(yù)防藥物的研發(fā)潛力［25］。

6激素替代療法

更年期被認(rèn)為會(huì)增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)，女性患AD的可能性是男性的2倍，這可能是由于更年期期間的激素變化而引起的代謝變化［26］。激素替代療法可有效保護(hù)大腦易患AD區(qū)域的葡萄糖代謝，預(yù)防認(rèn)知功能下降，降低AD的風(fēng)險(xiǎn)，如果在女性更年期前或期間使用，會(huì)更加有效地預(yù)防或延緩AD的進(jìn)展［27］。這種療法對(duì)絕經(jīng)后婦女無(wú)效，且與AD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［28］。卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）直接作用于雌性3xTg-AD小鼠海馬體和皮質(zhì)神經(jīng)元，導(dǎo)致海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元的明顯凋亡， 加速了Aβ和tau蛋白沉積，損害小鼠的認(rèn)知功能，連續(xù)3個(gè)月腹腔注射FSH可致雌性3xTg-AD小鼠AD的病理進(jìn)程明顯加速，在雄性3xTg-AD小鼠中引發(fā)了相同的神經(jīng)病理改變和認(rèn)知障礙。FSH抗體治療可抑制卵巢切除3xTg-AD小鼠Aβ斑塊和NFTs的形成，并減緩了認(rèn)知能力下降，并且發(fā)現(xiàn)FSH抗體減緩了雄性小鼠的AD病理改變，由于FSH水平在老年男性中也會(huì)上升，這為在人類(lèi)中研究高度靶向的FSH抗體藥物治療AD并聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松、肥胖、血脂異常等提供了依據(jù)［29］。

7小結(jié)

總而言之，基于Aβ是AD可能的病理機(jī)制的中心特征，在開(kāi)發(fā)AD治療的藥物治療方法時(shí)，抗Aβ治療是其主要措施。此外，還需考慮與AD發(fā)生相關(guān)的多種途徑，多個(gè)靶點(diǎn)展開(kāi)。同時(shí)，根據(jù)患者遺傳、性別和環(huán)境因素等制定個(gè)性化方案。此外，鑒于AD成功治療的困難現(xiàn)狀，AD的早期篩查、盡早診斷和積極的綜合治療是防治AD的重要措施。

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（2023-02-24收稿）