汪志輝 玉珍 姚冬花?

1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦研所 廣東廣州 510150

2 林芝市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 西藏林芝 860000

1 病例報(bào)告

患者，40 歲，因月經(jīng)量增多1+年，加重2+月余于2022 年5 月2 日入院?；颊咂綍r(shí)月經(jīng)規(guī)律，既往體健，無(wú)特殊病史。2021 年4 月開始出現(xiàn)月經(jīng)量稍增多，未處理。2022 年4 月7 日，患者月經(jīng)量進(jìn)一步增多，伴有胸悶、心慌、全身乏力等癥狀，彩超檢查：子宮增大80*77*70mm3，宮腔內(nèi)見(jiàn)一混合回聲包塊，大小67*69*55mm3，腫塊與子宮內(nèi)膜分界不清，混合回聲團(tuán)實(shí)性部分可見(jiàn)點(diǎn)狀血流信號(hào)（如圖1）。血常規(guī)：HB 68g/L。糾正貧血后于2022 年5 月5 日行宮腔鏡檢查+診刮術(shù)。術(shù)后病理：送檢組織部分區(qū)域可見(jiàn)片狀分布的圓形、卵圓形細(xì)胞，穿插于厚壁血管及平滑肌間，細(xì)胞核增大、淡染，核漿比高，具異型性，核分裂象可見(jiàn)，免疫組化：CD10(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67 熱點(diǎn)區(qū)域約5%(+)，SMA 及Desmin 平滑肌(+)，符合子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源，需子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤與子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)相鑒別。術(shù)后盆腔MRI：子宮肌層見(jiàn)大小約66mm×68mm 類圓形混雜信號(hào)影，邊界欠清，與肌層強(qiáng)化方式相似，請(qǐng)結(jié)合臨床（如圖2）。診斷子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。于2022 年5 月13 日行開腹全子宮+雙附件切除術(shù)，術(shù)中完整取出子宮。術(shù)后病理：子宮體后壁可見(jiàn)8*6*5cm^3 的腫物，邊界不清，侵犯子宮肌層近漿膜層，腫瘤組織呈不規(guī)則舌狀浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞片狀分布，形似增殖期樣宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)；免疫組化：ER 彌漫強(qiáng)（+），PR 彌漫強(qiáng)（+），CD10（+），Actin（-），Desmin（-），H-caldesmon 局灶弱（+），Cyclin D1 大于70%（+）（如圖3、圖4 和圖5），考慮子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，目前尚無(wú)法分級(jí)，建議進(jìn)一步基因檢測(cè)（如圖6）?；驒z查：YWHAE-NUTM2 基因融合陽(yáng)性（如圖12）。最終診斷：高分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤IB。術(shù)后建議予以來(lái)曲挫口服治療。

圖1 彩超：子宮腔內(nèi)見(jiàn)一67*69*55mm^3 混合回聲，其實(shí)性部分可見(jiàn)點(diǎn)狀血流信號(hào)；圖2 MRI：子宮肌層見(jiàn)一大小約68*66mm腫塊，偏向?qū)m腔。

圖3 腫瘤組織于子宮肌層間呈不規(guī)則舌狀浸潤(rùn)；圖4 免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞中CD10（+）；圖5 免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞中Cyclin D1 大于70%（+）；圖6 FISH 法YWHAE-NUTM2 基因融合陽(yáng)性，見(jiàn)紅綠信號(hào)分離（如箭頭所示）

2 討論

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(Endometrial stromal sarcoma，ESS)是指來(lái)源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤，僅次于平滑肌腫瘤，約占所有子宮惡性腫瘤的1%[2]。2014 年第4 版WH0 分類將子宮內(nèi)膜間質(zhì)及相關(guān)腫瘤分為子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（Low grade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（High grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）、未分化子宮肉瘤（Undifferentiated uterine sarcoma，UUS）以及類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤5 個(gè)類型，該分類增加了HG-ESS。HG-ESS 從形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)和患者預(yù)后方面均有別于LG-ESS 和UUS。由于LG-ESS 和HG-ESS 治療方案不同，且二者預(yù)后差別大，因此區(qū)分LG-ESS、HGESS 非常重要。

LG-ESS 是由類似增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤，伴有肌壁和／或淋巴管浸潤(rùn)。典型病例表現(xiàn)為異常陰道流血或腹痛，宮腔內(nèi)息肉樣腫塊或位于肌壁內(nèi)邊界欠清的病灶，可伴有肌壁浸潤(rùn)。病理學(xué)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞為圓形或卵圓形，胞體小，胞質(zhì)稀少，核一致呈卵圓形至紡錘形，輕微或無(wú)非典型性增生，少有核分裂（一般<5 個(gè)/10HPF），但出現(xiàn)高分裂活性，不能完全除外LG-ESS。鏡檢未見(jiàn)明顯壞死，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)螺旋小動(dòng)脈增生，大小和形態(tài)不規(guī)則的瘤細(xì)胞島廣泛浸潤(rùn)肌壁，呈“舌狀”生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)反應(yīng)，部分可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀、淋巴管浸潤(rùn)。免疫組化表現(xiàn)為CD10、ER、PR 陽(yáng)性，desmin 和caldesmon 局灶陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，而CyclinD1 陰性。

HG-ESS是指子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞起源的惡性腫瘤。多數(shù)患者表現(xiàn)為異常陰道出血，子宮增大或盆腔腫塊或?qū)m腔內(nèi)息肉狀和／或肌壁內(nèi)單發(fā)或多發(fā)腫塊，伴明顯的肌壁浸潤(rùn)。病理學(xué)表現(xiàn)為典型的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常浸潤(rùn)至肌壁的外1/2，瘤細(xì)胞可由高級(jí)別圓形細(xì)胞和低級(jí)別梭形細(xì)胞混合構(gòu)成，使腫瘤呈現(xiàn)“雙向性”，核分裂明顯(一般>10 個(gè)／10PHF)，常見(jiàn)壞死及淋巴管浸潤(rùn)。免疫組化表現(xiàn)為高級(jí)別圓形細(xì)胞不表達(dá) CD10、ER 和PR，而彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)CyclinD1(>70% 的細(xì)胞核陽(yáng)性)，有助于與LG-ESS 鑒別診斷[3]。然而，近一半的HG-ESS 病例中除了高級(jí)別圓細(xì)胞成分外，還可同時(shí)伴有低級(jí)別梭形細(xì)胞成分，因此，免疫組化可表現(xiàn)為CD10、ER 和PR 彌漫強(qiáng)陽(yáng)表達(dá)。如果在同一病例中觀察到HG-ESS 和LG-ESS 成分同時(shí)存在，應(yīng)診斷為HG-ESS。

LG-ESS 和HG-ESS 多數(shù)病例形態(tài)學(xué)特征典型，借助CD10、ER、PR、desmin、caldesmon 和CyclinD1等標(biāo)志物的組合[4]，一般可以進(jìn)行鑒別，但部分病例表現(xiàn)特殊，且組織學(xué)特征區(qū)分困難，尤其在活檢標(biāo)本有限、取材不夠全面等情況下，容易誤診。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在ESS 中存在特殊的染色體易位并產(chǎn)生相應(yīng)的融合基因，具有不同染色體易位或融合基因的ESS臨床預(yù)后明顯不同，因此特異性融合基因的檢測(cè)對(duì)ESS 的準(zhǔn)確診斷和分型具有重要的臨床意義[5]。

研究發(fā)現(xiàn)在LG-ESS 中存在JAZFl-SUZl2[6]、MBTDl-CXorf67[7]等基因融合。在HG-ESS 中，發(fā)現(xiàn)t(10；17)(q22；p13)染色體易位而生成YWHAEFAM22(又稱YWHAE-NUTM2A／B)融合基因[8]及相關(guān)通路[9]。YWHAE-NUTM2 融合在其他子宮腫瘤尚未見(jiàn)報(bào)道，可能是HG-ESS 的一種特異性改變的染色體易位[10]。因此，在形態(tài)學(xué)或者免疫組化染色不典型的病例中，YWHAE-NUTM2 融合基因檢測(cè)有助于鑒別診斷。YWHAE-NUTM2 融合基因陽(yáng)性可診斷HG-ESS，然而其在HG-ESS 中的表達(dá)率并非100%，融合基因檢測(cè)結(jié)果陰性不能除外HG-ESS 的診斷。ESS 特異性融合基因或染色體易位的檢測(cè)在國(guó)內(nèi)病理科尚未常規(guī)開展，目前相關(guān)的研究仍十分有限，期待更多的相關(guān)研究，使ESS 的診斷及治療更明確。