宮哲軒，武廣義

(1.河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，河北 保定 071000)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是由多種因素導(dǎo)致氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg且表現(xiàn)為呼吸窘迫和進行性低氧血癥并能夠進展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的一種疾病，由美國-歐洲共識會議委員會于1994年首次提出，2011年柏林定義對其進行重新修訂[1-2]。ALI的病因多種多樣，如直接肺損傷因素，嚴(yán)重肺部感染、胃內(nèi)容物吸入、吸入有毒氣體、化學(xué)物中毒、呼吸機輔助通氣、肺挫傷等；間接肺損傷因素，膿毒癥、急性重癥胰腺炎、缺血再灌注損傷、大量輸血、體溫過熱等[3]。由于ALI/ARDS的發(fā)生和發(fā)展機制尚未完全闡明，科學(xué)研究需要使用較為可控的動物模型，評估假設(shè)的機制在生命系統(tǒng)中的運轉(zhuǎn)，進而應(yīng)用于人類ALI的治療[4]。ALI發(fā)病機制非常復(fù)雜，而炎癥反應(yīng)是最主要的機制之一[5]，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)可有效治療許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的多種炎癥性疾病[6]。由于其多效抗炎作用，GC可以改善ALI/ARDS的預(yù)后似乎是合理的，然而關(guān)于GC對ALI/ARDS有益的證據(jù)是相互矛盾的，并且在ALI/ARDS患者中使用GC仍然存在爭議[7]。在新型冠狀病毒感染疫情下，GC的優(yōu)勢再一次被發(fā)揮，但怎樣避免不良反應(yīng)，發(fā)揮其最大的藥效，用藥變得安全，仍是目前研究關(guān)注的問題[8]。通過概述目前應(yīng)用GC治療的不同類型肺損傷，探討何種病因及機制的ALI需要用GC、使用的時機與劑量等，從而更好地指導(dǎo)動物實驗和臨床應(yīng)用治療。

1 GC的抗炎機制

首先，GC參與基因水平的調(diào)控需要聯(lián)合其受體即GC受體(GC reporter，GR)，他們在機體內(nèi)分布廣泛，肺泡灌洗液以及肺組織細胞中都能檢測到GR的表達[9]。GR來自位于5號染色體的NR3C1基因，由9個外顯子組成，啟動子區(qū)含有15個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，包括核因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)、活化蛋白(activator protein，AP)-1和GR自身結(jié)合位點[10]，以蛋白質(zhì)二聚體或單體的形式結(jié)合回文DNA序列或作為單體的DNA半位點蛋白質(zhì)[11]，并且可以抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子的活性，這種反式抑制是GC抗炎作用的主要機制之一[12]。并且，GC與其受體形成的二聚體可調(diào)節(jié)GC反應(yīng)元件結(jié)合，促使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重排，DNA上的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置結(jié)合位點與啟動子結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄[13]。二聚體GR也可以識別負(fù)調(diào)控受體導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，或者單體GR可以結(jié)合半位點受體，這對其參與免疫抑制功能、炎癥的解決和免疫細胞重編程具有決定性作用[12]。GC還可以形成利用各種炎癥因子和炎癥小體等多種不需要進入細胞核即可完成的機制。Dong等[14]應(yīng)用布地奈德明顯減少了ALI小鼠中性粒細胞和巨噬細胞的數(shù)量，提高了ALI小鼠的存活率；Salem等[15]提出優(yōu)化布地奈德的給藥方式可以降低肺組織中促炎細胞因子腫瘤壞死因子α(tumer necrosis factor-α，TNF-α)等含量，可用于治療ALI；Yang等[16]又提出，GC通過抑制NF-κB信號通路和調(diào)節(jié)炎癥小體的激活而減輕炎癥；二型巨噬細胞可誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞，而甲基潑尼松龍通過促進巨噬細胞極化來改善ALI[17]。

2 直接因素

2.1 肺部感染引起的ALI

氣管內(nèi)給予脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)廣泛用于嚴(yán)重肺損傷臨床相關(guān)模型[18]，如LPS誘導(dǎo)的小鼠模型能增加氧化應(yīng)激，刺激動物的肺泡巨噬細胞和上皮細胞釋放促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，這與ALI的病理反應(yīng)相似，因此可作為ALI的模型[19]。氣管內(nèi)給藥的LPS誘導(dǎo)ALI模型中，地塞米松[20]預(yù)處理可防止其形成肺水腫，并通過減少NF-κB易位和降低細胞因子和趨化因子含量來減輕肺部炎癥，減少中性粒細胞數(shù)量，并減少肺中的促炎細胞因子和氧化標(biāo)志物[21]；甲基強的松龍可增強肺力學(xué)，減少纖維彈性生成，防止基質(zhì)金屬蛋白酶的增加，表明GC可預(yù)防潛在的肺纖維化改變[6]。

2.2 吸入性肺損傷

2.2.1 胃內(nèi)容物吸入性ALI

誤吸是指口咽部或胃內(nèi)容物誤入喉部和下呼吸道致肺部不同程度的損傷，且易合并吸入性肺炎，嚴(yán)重者可進展為ARDS[22]。吸入胃液中不僅有胃液還有消化酶，他們可能對氣道上皮造成損害，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而減少肺部細菌清除，促進ALI的發(fā)展[23]。因此常用吸入一定濃度的鹽酸構(gòu)建胃內(nèi)容物吸入性ALI模型。臨床上常見于吞咽功能障礙、腦卒中及老年病等相關(guān)疾病，由于患者一般合并肺部感染，且沒有隨機對照試驗顯示GC在吸入性肺炎的常規(guī)治療中起作用，一般不推薦使用[22]。

2.2.2 煙霧吸入性ALI

煙霧吸入性ALI(smoke inhalation-induced acute lung injury，SI-ALI)是指氣道吸入高溫有害物質(zhì)引起的氣道及肺部損傷，涉及炎癥反應(yīng)、凝血抗凝失衡等病理機制，因此，抑制炎癥介質(zhì)的釋放及放大是救治SI-ALI的重要途徑。有研究表明，SI-ALI模型大鼠病死率高，肺損傷嚴(yán)重且伴有促炎、促凝和促纖維化改變，而中等劑量的甲基強的松龍可顯著降低SI-ALI大鼠促炎介質(zhì)的產(chǎn)生、中性粒細胞在肺部的浸潤，降低了炎癥和凝血障礙以及急性期病死率[24]。此外GC可顯著改善煙霧吸入后造成的局部及全身凝血功能紊亂，并且減輕煙霧吸入性大鼠ALI后肺纖維化，而煙霧吸入后導(dǎo)致大鼠肺部膠原沉積是一個逐漸加重的過程，GC可以有效抑制膠原的沉積[25]。盡管應(yīng)用GC仍有爭議，但由于其抗炎和抗肺纖維化效果顯著，所以常聯(lián)合其他藥物共同治療[26]。

2.2.3 電子煙相關(guān)肺損傷模型

電子煙通常被視為傳統(tǒng)吸煙替代品。然而，電子煙霧化的蒸氣中還含有許多其他添加劑和調(diào)味劑，這些會導(dǎo)致電子煙相關(guān)肺損傷(electronic cigarette or vaping product use-associated lung injury，EVALI)。其臨床特征包括呼吸困難、咳嗽和低氧血癥等呼吸系統(tǒng)癥狀以及計算機斷層掃描胸部影像顯示的雙側(cè)肺部浸潤[27]。其病理變化類似于吸入富含脂質(zhì)的化合物(如蓖麻油或凡士林)后發(fā)生的情況；其肺泡灌洗液分類細胞計數(shù)結(jié)果以巨噬細胞為主，泡沫樣巨噬細胞多見，淋巴細胞及嗜酸性細胞可見[28]。臨床研究中使用GC治療EVALI者居多，應(yīng)用后患者可快速改善呼吸困難癥狀[29]，但關(guān)于動物模型的治療研究較少，大多用來探討其病理改變。而EVALI對動物模型的肺部、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)都有嚴(yán)重?fù)p害[30]。

2.3 化學(xué)因素致ALI

2.3.1 百草枯中毒致ALI

急性百草枯中毒是目前常見的農(nóng)藥中毒之一，其早期可表現(xiàn)為ALI，導(dǎo)致ARDS，繼而引起全身多器官功能不全綜合征，甚至導(dǎo)致患者死亡。肺臟已被廣泛認(rèn)為是百草枯中毒的主要靶器官，急性百草枯中毒肺損傷造成的ARDS也是導(dǎo)致患者致死的主要因素，早期肺損傷所產(chǎn)生的彌漫性肺泡炎是百草枯中毒ALI發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[31]。甲潑尼龍可以減輕中毒大鼠的肺水腫、炎癥反應(yīng)，并能夠改善氧合[32]。最近的一項Meta分析顯示，臨床中與單獨使用GC治療相比，加用環(huán)磷酰胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可能會降低住院死亡風(fēng)險，由于搜集試驗異質(zhì)性高，所以可信度不高[33]。

2.3.2 光氣誘導(dǎo)的ALI

光氣主要作用于肺部，引起長期呼吸抑制、難治性肺水腫等ALI，嚴(yán)重時可引起ARDS甚至死亡，但其機制十分復(fù)雜，包括酸燒傷、氧化應(yīng)激、炎癥作用等，肺水腫是其重要的病理生理變化[34]。研究表明，光氣吸入致肺損傷后引起肺泡毛細血管損傷，病理變化為肺泡毛細栓形成，肺泡上皮損傷，進而通透性增高，最終形成肺水腫、肺透明膜以及肺不張，產(chǎn)生炎性滲出、肺水腫[35]。許多指南建議將GC作為不可或缺的抗炎治療，大劑量地塞米松對大鼠光氣吸人性肺損傷產(chǎn)生保護作用，從而達到肺保護作用[6]。臨床中常早期足量應(yīng)用GC進行抗炎、抗?jié)B出等，已成為臨床防治化學(xué)性肺水腫的一線藥物[36]。

2.4 呼吸機誘發(fā)的肺損傷

呼吸機誘導(dǎo)的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)是一種嚴(yán)重的肺組織急性損傷，可在患者機械通氣期間由不適當(dāng)?shù)恼龎和?、過大容量或壓力導(dǎo)致肺泡損傷及炎癥反應(yīng)[37]。體外模型對于 VILI 研究非常重要，但用在動物的性別、品系以及產(chǎn)生 VILI 的通氣設(shè)置和持續(xù)時間差異很大，導(dǎo)致結(jié)果解釋和比較的不確定性[38]。布地奈德的應(yīng)用增強了呼吸機引起的肺損傷的 PaO2/FiO2，圍術(shù)期通常采用保護性肺通氣策略緩解VILI[39]。

2.5 高氧肺損傷氧療

過量的氧氣在自身存在嚴(yán)重的肺基礎(chǔ)疾病的患者中會導(dǎo)致活性氧增加，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并最終誘發(fā)高氧性ALI(hyperoxia-induced lung injury，HALI)。支氣管肺發(fā)育不良為早產(chǎn)兒中常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制包括氧毒性所致的肺損傷[40]。有研究[41]表明，高氧處理誘導(dǎo)新生小鼠靜息通氣量、氣道阻力、肺容積、最大吸氣流量降低，而GC可緩解高氧對小鼠肺功能的影響。GC可緩解肺組織損傷并下調(diào)模型小鼠肺臟組織中炎癥因子含量，同時抑制酪氨酸激酶2/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5通路活性及下調(diào)NF-κB 信號通路，對高氧誘導(dǎo)的肺組織損傷具有較好的治療作用[42]。

2.6 肺挫傷致ALI

胸部創(chuàng)傷引起的肺挫傷與胸部創(chuàng)傷相關(guān)，包括胸外傷、肺挫傷、肺撕裂傷，雖然這些可能表現(xiàn)出相似的臨床癥狀，如造成ALI，但肺挫傷卻表現(xiàn)為不同的病理[43]。目前已有的肺挫傷模型較少，大多以大型動物及前期準(zhǔn)備復(fù)雜為特點[44]，動物實驗中如何治療的研究較少。早期應(yīng)用GC可使毛細血管通透性下降，減少肺泡滲出及肺水腫，但多以對癥治療為主[45]。

3 間接因素

3.1 全身感染

3.1.1 膿毒癥引發(fā)的ALI

膿毒癥患者極易發(fā)生ALI，在膿毒癥患者中ALI的發(fā)病率和病死率分別高達40.2%和30%～85%[46]。制備膿毒癥的ALI動物模型方法包括直接法與間接法，即LPS誘導(dǎo)感染法和盲腸結(jié)扎穿孔法[47]。膿毒癥引發(fā)的ALI大鼠中，肺纖維化與炎癥同時發(fā)生，而地塞米松可通過上調(diào)GR水平和促進GR蛋白的核轉(zhuǎn)位來減輕炎癥和纖維化參數(shù)并提高肺中的GR表達[48]。臨床上應(yīng)用GC也改善早期膿毒癥ALI患者的氧合指數(shù)及臨床癥狀，但并不能改善患者的預(yù)后，其不良反應(yīng)主要是血糖升高，但高血糖并不對預(yù)后產(chǎn)生影響[49]。由于其使用備受爭議，研究側(cè)重于探索GC與其他治療ALI藥物聯(lián)合應(yīng)用。如氟呋喹酮和地塞米松協(xié)同作用[50]以及沙奎那韋改善GC的不敏感性[51]，減少GC不良反應(yīng)也減少GC用量。其中氫化可的松是早期治療膿毒癥最常用的GC藥物，通常在7～14 d最有效；對于超過14 d后的膿毒癥效果不明顯[4]。

3.1.2 急性胰腺炎引發(fā)的ALI

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的臨床特點為腺泡細胞破壞和胰腺急性炎癥，嚴(yán)重時發(fā)展為重癥AP(severe acute pancreatitis，SAP)。ALI/ARDS是SAP最危險的并發(fā)癥之一[52]。在SAP動物模型中，誘導(dǎo)大鼠SAP致ALI的常用方法為逆行胰膽管注入4%?；悄懰徕c溶液[53]。發(fā)病早期由于胰腺自身消化酶的異常激活、胰液對胰腺及其周圍組織的自身消化，釋放出大量炎癥細胞因子，引起全身瀑布式炎癥反應(yīng)，尤其是肺組織損傷和急性肺水腫[54]。研究[55]表明，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉干預(yù)后，實驗組大鼠能有效減少以肺水腫為主要表現(xiàn)的ALI。然而，由于使用GC后的并發(fā)癥風(fēng)險，如感染和神經(jīng)肌肉疾病增加，相關(guān)臨床研究較少，所以臨床治療中仍然不推薦常規(guī)使用[56]。

3.2 缺血再灌注相關(guān)ALI

肺缺血再灌注損傷(lung ischemia reperfusion injury，LIRI)常見于肺移植、體外循環(huán)及外科手術(shù)等，其本質(zhì)是再灌注的血流中的炎癥細胞、炎性因子和氧自由基使缺血期的可逆性肺損傷進一步轉(zhuǎn)化為不可逆肺損傷的過程。研究認(rèn)為，LIRI 的主要分子機制是機體的活性氧自由基和活性氮自由基等高活性分子過度產(chǎn)生，使機體的氧化和抗氧化作用失衡，導(dǎo)致機體組織損傷[57]。研究地塞米松能否緩解LIRI致ALI結(jié)果顯示，GC的抗炎作用在LIRI有一定作用，但LIRI-ALI需要尋找對氧化應(yīng)激有更多預(yù)防作用的方式[58]。研究表明，缺血預(yù)處理可減輕肺損傷的程度，因為遠處組織中短暫的非致死性缺血和再灌注可保護關(guān)鍵靶器官免受之后長期致死性缺血再灌注干擾[59]。治療常用減輕ALI與氧化應(yīng)激損傷的LIRI 保護性藥物，如臨床上用于麻醉過程的依托咪酯[60]及七氟烷[61]等。

3.3 缺氧誘導(dǎo)的ALI

缺氧可以誘導(dǎo)機體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)也可引起炎癥反應(yīng)，2種反應(yīng)均在缺氧性肺損傷發(fā)生過程中較早出現(xiàn)，且為很關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)與缺氧誘導(dǎo)的ALI密切相關(guān)。氧化應(yīng)激其關(guān)鍵物質(zhì)活性氧自由基可以誘發(fā)更多氧化還原反應(yīng)，進而造成機體的損傷，而炎癥因子的升高則可以加速缺氧性病癥的發(fā)生。在炎癥反應(yīng)中，環(huán)氧化酶-2和前炎癥因子 TNF-α、IL-6及IL-1等是導(dǎo)致缺氧性肺動脈高壓、缺氧性肺水腫的最重要細胞炎癥因子。目前一些機制[62]和治療藥物[63-64]正在研究中。

3.4 輸血相關(guān)ALI

輸血相關(guān)的ALI(transfusion-related acute lung injury，TRALI)是使用血液制品相關(guān)的死亡的主要原因，在與圍手術(shù)期相關(guān)的各種生理和病理生理變化中，在手術(shù)期間可能難以識別，需要麻醉醫(yī)生考慮圍手術(shù)期的輸血相關(guān)ALI，識別有風(fēng)險的患者和輸血相關(guān)ALI的早期體征，并制定其預(yù)防和治療策略，如支持性治療機械通氣、應(yīng)用利尿劑、限制入量和肺保護性通氣策略[65]。潛在治療方法包括基于免疫策略阻斷供體抗體，其中最有意義的治療是對受血者進行IL-10治療、下調(diào)C反應(yīng)蛋白水平或阻斷IL-8受體等；并且探索針對輸血接受者或針對血液制品的其他策略也可能是有利的[66]。IL-10可以治療和預(yù)防輸血相關(guān)的ALI小鼠模型[67]。也有研究將地塞米松應(yīng)用于TRALI患者，這依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗，并沒有成為廣泛的治療方式[68]。

3.5 熱射病相關(guān)ALI

熱射病(heat stroke，HS)是由于全身炎癥反應(yīng)相關(guān)的體溫過高(>40 ℃)導(dǎo)致的多器官功能障礙，尤其是暴露于高溫后神經(jīng)系統(tǒng)異常。肺作為氣體交換和散熱器官的重要場所，往往首先受傷。HS引起的肺損傷損害肺的通氣功能，也會造成其他組織器官損害[69]。熱射病大鼠模型的肺在熱射病剛開始時可表現(xiàn)為炎性細胞浸潤和間質(zhì)性毛細血管擴張充血，隨著病程的發(fā)展損傷加重，肺泡結(jié)構(gòu)逐漸模糊、間質(zhì)內(nèi)血管充血、肺泡腔出血伴肺泡上皮細胞脫落[70]。地塞米松不僅可減輕熱射病期間的凝血障礙、全身炎癥和肺損傷，還能通過靜脈給藥改善中暑誘發(fā)期的循環(huán)功能障礙、系統(tǒng)性炎癥等情況，動物研究表明，類固醇可改善熱應(yīng)激或極端高熱發(fā)作后的病死率和/或器官功能障礙[71]。

4 小結(jié)

歸納文獻可知，肺部感染引起的ALI、化學(xué)因素導(dǎo)致的ALI、全身感染、缺血-再灌注相關(guān)ALI 以及輸血相關(guān)原因?qū)е翧LI在動物實驗中GC治療可以降低ALI的病死率，但在臨床研究中卻并沒有太多的使用。在臨床中，GC因其快速而強大(但非特異性)的抗炎作用而被廣泛用于治療ALI，但其使用仍存在爭議。一般認(rèn)為短期給藥可能有效減輕肺水腫對肺內(nèi)皮的損傷，促進GC的吸收。但考慮到使用范圍，應(yīng)考慮長期應(yīng)用的不良反應(yīng)，隨著用藥時間和劑量增加，并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)出來。目前應(yīng)用GC仍沒有一個統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)，其劑量、用藥時機、用藥范圍仍不明確，ALI是否能找到更精確的亞型也是接下來的研究方向。一些隨機對照試驗研究出現(xiàn)矛盾結(jié)論，為此研究人員將目光轉(zhuǎn)移到與GC聯(lián)合用藥，或制備新型GC生物制劑，如單克隆抗體[12]，不僅可以利用其改善肺功能、減輕炎癥和提高ALI存活率的潛力及優(yōu)化治療方案，也能避免不良反應(yīng)。所以迫切需要更多對ALI/ARDS患者進行更多優(yōu)質(zhì)臨床試驗及動物實驗，以提供有關(guān)優(yōu)化 GS 治療方案的更多信息。