范文甜，許亞欣，劉藝珂，陳春紅

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國(guó)民生活方式的轉(zhuǎn)變，心血管疾病已經(jīng)成為危害國(guó)民健康的重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示，急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì)，具有較高的致死率及致殘率[1]。短時(shí)間內(nèi)開通罪犯血管，恢復(fù)心肌灌注是STEMI救治的核心環(huán)節(jié)，然而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)的發(fā)生大大削弱了臨床獲益，是惡性心律失常、心力衰竭及再發(fā)心肌梗死等重大心血管事件的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，在擇期PCI患者中，NRP的發(fā)生率為0.6%～5%，但在接受急診PCI的患者中其發(fā)病率更高，可達(dá)50%[2]。

1 NRP的定義及分類

冠狀動(dòng)脈機(jī)械性梗阻解除后，在除外血栓、夾層、痙攣及殘余狹窄的情況下，冠狀動(dòng)脈前向血流心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)≤2級(jí)稱為無復(fù)流。

依據(jù)NRP發(fā)生的具體條件將其分為：(1)實(shí)驗(yàn)性NRP，在實(shí)驗(yàn)條件下通過構(gòu)建急性心肌缺血再灌注模型所觀察到的NRP；(2)心肌梗死再灌注NRP，急性心肌梗死患者通過藥物或機(jī)械方法使血管再通時(shí)觀察到的NRP；(3)血管造影NRP，在常規(guī)PCI過程中產(chǎn)生的NRP。依據(jù)病理生理學(xué)將其分為：(1)結(jié)構(gòu)性NRP，微血管解剖結(jié)構(gòu)受到破壞造成不可逆性心肌細(xì)胞損傷；(2)功能性NRP，解剖結(jié)構(gòu)完整的微血管由于痙攣和(或)栓塞導(dǎo)致的可逆性損傷。

2 NRP的病理機(jī)制

2.1 已存在的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使動(dòng)脈灌注壓降低，導(dǎo)致血管舒張功能受損及血管張力改變，使狹窄遠(yuǎn)端的微血管發(fā)生重塑[3]，限制心肌血運(yùn)重建的有效性。

2.2 缺血性損傷

Kloner等[4]發(fā)現(xiàn)阻斷狗冠狀動(dòng)脈血流90 min后，缺血區(qū)心肌組織發(fā)生嚴(yán)重的微血管損傷，并伴隨毛細(xì)血管管腔阻塞、內(nèi)皮腫脹、紅細(xì)胞外滲等，微血管損傷的程度與缺血時(shí)間成正比。缺血期間，離子泵功能的喪失引發(fā)滲透壓的改變，導(dǎo)致間質(zhì)水腫壓迫冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[5]。同時(shí)，缺血時(shí)心肌周細(xì)胞介導(dǎo)的毛細(xì)血管收縮可能是導(dǎo)致微血管灌注減少的原因之一[6]。

2.3 再灌注損傷

當(dāng)缺血時(shí)間>3 h，冠狀動(dòng)脈再灌注可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，毛細(xì)血管壁變薄，細(xì)胞間連接消失，心肌內(nèi)出血明顯。再灌注時(shí)，血小板和中性粒細(xì)胞大量涌入缺血區(qū)，停滯于毛細(xì)血管導(dǎo)致微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)。同時(shí)活化的中性粒細(xì)胞、血小板產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，釋放大量氧自由基、血管活性物質(zhì)和蛋白酶，導(dǎo)致微循環(huán)血管重塑和心肌細(xì)胞直接損傷[7]。

2.4 遠(yuǎn)端微血管栓塞

PCI術(shù)中脫落的栓子或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂形成微血栓引起微循環(huán)阻塞。當(dāng)超過一半的冠狀動(dòng)脈毛細(xì)血管阻塞時(shí)，心肌灌注開始下降。遠(yuǎn)端血栓栓塞可導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管阻力增加，促進(jìn)炎性物質(zhì)和血管收縮物質(zhì)的大量釋放，損害冠狀動(dòng)脈微血管循環(huán)[8]。

2.5 個(gè)體易感性

個(gè)體易感性可能是由于先天遺傳或后天因素造成的。腺苷A2A受體基因1976C>T多態(tài)性和各種離子通道可以增加NRP和微循環(huán)功能障礙的易感性[9]。心血管危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥和吸煙已被證明會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，與微循環(huán)功能障礙的發(fā)病率增加相關(guān)[10]。

3 NRP的預(yù)測(cè)因素

從預(yù)防角度來看，早期識(shí)別高?；颊?、制定個(gè)體化防治方案是有益的。CHA2DS2-VASc評(píng)分是臨床上用于評(píng)估心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的分層方法，其組成成分中包含冠心病、微血管功能障礙的危險(xiǎn)因素，研究[11]證實(shí)，CHA2DS2-VASc評(píng)分是NRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。SYNTAX評(píng)分是臨床選用血運(yùn)重建方式的評(píng)分工具，SYNTAX-Ⅱ評(píng)分在原有基礎(chǔ)上增加了多項(xiàng)臨床指標(biāo)，研究[12]證實(shí)，SYNTAX評(píng)分和SYNTAX-Ⅱ評(píng)分均是NRP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)NRP有預(yù)測(cè)價(jià)值。壞死的心肌細(xì)胞通過誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重缺血再灌注損傷，導(dǎo)致心室重構(gòu)。研究[13]證實(shí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值等炎癥指標(biāo)對(duì)NRP發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。血小板活化在介導(dǎo)遠(yuǎn)端微血管栓塞中有著至關(guān)重要的作用，平均血小板體積和血小板分布寬度作為反映血小板活化的相關(guān)指標(biāo)可以預(yù)測(cè)NRP的發(fā)生[14]。內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)通過促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微血管劇烈收縮、刺激彈性蛋白酶釋放使內(nèi)皮細(xì)胞水腫加重冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致NRP發(fā)生。研究[15]證實(shí)，ET-1水平的升高是NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血糖水平的急劇升高將導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、全身炎癥、高凝狀態(tài)和細(xì)胞凋亡，從而參與NRP的發(fā)生發(fā)展。有研究[16]表明，應(yīng)激性高血糖是NRP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于NRP復(fù)雜的病理機(jī)制，目前仍缺乏最佳治療方案，因此早期識(shí)別及預(yù)防尤為重要。

4 NRP的防治手段

4.1 限制缺血時(shí)間

缺血持續(xù)時(shí)間是影響微血管損傷程度及其預(yù)后的重要影響因素。在臨床層面上，限制缺血持續(xù)時(shí)間、早期血運(yùn)重建是改善急性心肌梗死患者預(yù)后的實(shí)用措施，將直觀減少心肌梗死面積和預(yù)防微循環(huán)功能障礙。在社會(huì)層面上，規(guī)范化胸痛中心的建設(shè)和胸痛急救理念的普及是核心環(huán)節(jié)。

4.2 藥物治療

β受體阻滯劑：β受體阻滯劑通過阻斷β1受體降低心率、血壓、心肌收縮力來減少心肌耗氧量，進(jìn)而改善缺血，保護(hù)心肌細(xì)胞。研究[17]顯示，美托洛爾在既往心血管保護(hù)的基礎(chǔ)上還能通過抑制中性粒細(xì)胞-血小板聚集發(fā)揮抗炎作用，減少NRP和心肌梗死面積。METOCARD-CNIC研究[18]證實(shí)，美托洛爾改善了STEMI患者的左室射血分?jǐn)?shù)和心肌梗死面積(26.5±15.3 vs 32.0±22.2，P=0.012)，降低了NRP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腺苷：腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，通過刺激A2受體舒張冠狀動(dòng)脈血管和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，使心肌供血增加。此外，腺苷還有抑制中性粒細(xì)胞-血小板聚集、抗心肌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成的作用，可限制再灌注損傷[19]。REOPEN-AMI研究[20]表明，STEMI患者在血栓抽吸后冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予高劑量腺苷可改善ST段回落和左心室重構(gòu)，降低NRP和30 d內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率。腺苷在改善無復(fù)流和再灌注損傷方面存在顯著益處，但對(duì)其能否改善臨床結(jié)局仍需多中心、大規(guī)模研究。

尼可地爾：尼可地爾是一種ATP敏感的鉀通道開放劑，一方面通過激活血管平滑肌和線粒體上的K+-ATP通道，引起外周動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈阻力血管擴(kuò)張[21]，另一方面通過代謝產(chǎn)生的一氧化氮激活鳥苷酸環(huán)化酶，發(fā)揮硝酸鹽類的擴(kuò)血管作用和心臟保護(hù)作用[22]。有研究[23]證實(shí)，PCI治療時(shí)給予尼可地爾使STEMI患者NRP發(fā)生率降低34.3%，住院期間MACE發(fā)生率降低15.6%。此外，另一項(xiàng)研究表明，PCI術(shù)前早期使用尼可地爾不僅能降低NRP發(fā)生率(9.2% vs 26.3%，P=0.001)，還能減少心肌梗死面積(26.5±17.1 vs 32.4±19.3，P=0.022)[24]。這提示尼可地爾不僅能舒張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，還和保護(hù)微血管完整性，改善心肌功能相關(guān)。

硝普鈉：硝普鈉能通過直接釋放一氧化氮擴(kuò)張人體冠狀動(dòng)脈和外周微循環(huán)，還能抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)以及增加側(cè)支血流，達(dá)到改善微循環(huán)血流量的目的。有研究[25]證實(shí)，在PCI術(shù)中預(yù)防性使用硝普鈉可改善左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室射血分?jǐn)?shù)，減少NRP和MACE的發(fā)生。

腎上腺素：腎上腺素能受體參與調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血管緊張性，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腎上腺素能通過刺激β受體使冠狀動(dòng)脈血管充血擴(kuò)張，發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用。研究[26]表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腎上腺素使難治性無復(fù)流患者冠狀動(dòng)脈血流量、左心室射血分?jǐn)?shù)及ST段回落顯著改善，30 d內(nèi)MACE顯著減少(35.7% vs 81.25%，P=0.03)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[27]證實(shí)，腎上腺素對(duì)難治性無復(fù)流患者冠狀動(dòng)脈末梢血流的改善程度大于腺苷(69.1% vs 52.7%，P=0.04)。目前，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腎上腺素在治療難治性無復(fù)流上存在顯著益處。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過抑制血小板聚集和黏附，減少微循環(huán)血栓形成，改善心肌灌注，降低無復(fù)流的發(fā)生。On-TIME2研究[28]發(fā)現(xiàn)，再灌注前啟動(dòng)大劑量替羅非班治療可改善STEMI患者PCI術(shù)后的ST段回落及臨床結(jié)果，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在當(dāng)代研究中，對(duì)于充分接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑僅被作為救助治療。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南建議，對(duì)存在NRP或血栓并發(fā)癥的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(Ⅱa類推薦，證據(jù)C級(jí))[29]。

鈣通道拮抗劑：鈣通道拮抗劑通過阻斷L型鈣離子通道，抑制心肌細(xì)胞和血管平滑肌收縮，舒張冠狀動(dòng)脈血管，降低心肌耗氧量，減少心肌損傷。一項(xiàng)研究[30]表明，維拉帕米/地爾硫卓的應(yīng)用可以降低NRP和6個(gè)月MACE的發(fā)生率，并可減少冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮痙攣。

他汀類藥物：他汀類藥物不僅能穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集，還通過增加內(nèi)皮依賴性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的生物利用度減輕氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。有研究[31]證實(shí)，PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg可顯著降低NRP發(fā)生率(27% vs 63%，P≤0.0001)。

中醫(yī)中藥：復(fù)方丹參滴丸具有緩解心肌缺血、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能以及減少細(xì)胞凋亡的作用，研究[32]證實(shí)，長(zhǎng)期口服復(fù)方丹參滴丸能降低STEMI患者NRP發(fā)生率。通心絡(luò)膠囊具有益氣活血、化淤通絡(luò)、抗炎、抗栓以及降脂等作用，有研究[33]證實(shí)，通心絡(luò)膠囊可降低無復(fù)流患者微循環(huán)障礙的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。中藥預(yù)處理防治NRP的作用已得到廣泛認(rèn)可，是改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的新選擇。

其他藥物：胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽通過抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激以及促進(jìn)新生血管形成改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，可有效治療冠狀動(dòng)脈無復(fù)流[34]。山莨菪堿是一種生物堿，通過防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載、提升冠狀動(dòng)脈灌注壓以及抑制氧自由基形成等改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，研究[35]證實(shí)，山莨菪堿可改善心肌灌注和臨床預(yù)后。

4.3 非藥物治療

血栓抽吸：盡管早期研究發(fā)現(xiàn)血栓抽吸能改善心肌灌注，但在后來研究[36]中證實(shí)，血栓抽吸并不能降低STEMI患者6個(gè)月MACE發(fā)生率，且會(huì)增加30 d腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南已不將血栓抽吸作為常規(guī)操作(Ⅲ類推薦)[29]。

遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置：遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置能有效回收血栓碎片，降低NRP發(fā)生率，但對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流量、梗塞范圍及臨床結(jié)果無改善，這可能和PCI術(shù)中栓子體積小、數(shù)量多相關(guān)[37]。但近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[38]證實(shí)，遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置可降低高血栓負(fù)荷STEMI患者的NRP和MACE發(fā)生率。因此，對(duì)于高血栓負(fù)荷患者，選擇性使用遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置對(duì)預(yù)防無復(fù)流有益。

延遲支架置入術(shù)：研究[39]證實(shí)，延遲支架置入術(shù)降低了STEMI患者血運(yùn)重建后NRP發(fā)生率，但對(duì)復(fù)發(fā)心肌梗死、心力衰竭及死亡等復(fù)合終點(diǎn)無改善。目前關(guān)于延遲支架的效果仍存在爭(zhēng)議。

缺血后適應(yīng)：缺血后適應(yīng)是在冠狀動(dòng)脈再灌注開始時(shí)，通過反復(fù)、短暫的缺血再灌注刺激增加心肌對(duì)持續(xù)缺血的耐受性。有研究[40]證實(shí)，缺血后適應(yīng)在降低STEMI患者NRP發(fā)生率，改善心肌灌注上有顯著的獲益。但DANAMI-3-iPOST研究[41]表明，缺血后適應(yīng)對(duì)STEMI患者心力衰竭或死亡等主要終點(diǎn)無改善。通過對(duì)遠(yuǎn)離心臟的組織進(jìn)行反復(fù)、短暫的缺血再灌注刺激可以建立遠(yuǎn)程缺血適應(yīng)(remote ischemic conditioning，RIC)。RIC能減輕心肌再灌注損傷，被認(rèn)為是一種新的心臟保護(hù)策略。然而，最近的CONDI-2/ERIC-PPCI實(shí)驗(yàn)表明，RIC并不能改善STEMI患者的心肌梗死面積和臨床結(jié)局，關(guān)于其臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議[42]。

壓力控制間歇性冠狀竇閉塞(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion，PICSO)：通過間歇性的阻斷冠狀動(dòng)脈竇流出，促進(jìn)血流的重新分配，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注。OxAMI-PICSO實(shí)驗(yàn)[43]表明，冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)>40的STEMI患者經(jīng)PICSO治療后心肌梗死面積顯著減少。此外，另一項(xiàng)研究[44]證實(shí)，PICSO可使前壁STEMI患者的術(shù)前TIMI血流分級(jí)和術(shù)后5 d心肌梗死面積改善。PICSO可能是STEMI患者改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的一種新策略。

5 總結(jié)與展望

隨著STEMI發(fā)病率的增加及PCI的廣泛開展，NRP的發(fā)病率越來越高。早期識(shí)別高?；颊撸o予個(gè)體化防治方案仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，目前藥物治療和器械治療的綜合使用在減少NRP上已經(jīng)取得了一定成效。然而，NRP作為一個(gè)多因素的復(fù)雜現(xiàn)象，更加科學(xué)、高效、規(guī)范的防治策略仍需進(jìn)一步研究。在未來，有必要對(duì)NRP的病理生理學(xué)進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的大規(guī)模研究，以進(jìn)一步制定有效的預(yù)防措施和治療策略，從而改善患者預(yù)后。