李峰?霍宇琪?趙浩亮

【摘要】 肝表達(dá)抗菌肽-2（LEAP-2）最近被發(fā)現(xiàn)是生長激素促分泌素受體1α（GHSR1α）的內(nèi)源性配體，可拮抗胃促生長素（Ghrelin）的激活作用，后續(xù)發(fā)現(xiàn)還可以反向激動GHSR1α，降低GHSR1α的基礎(chǔ)活性。這種拮抗關(guān)系，不僅在調(diào)節(jié)生長激素分泌方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，還在調(diào)節(jié)食物攝入、肥胖、葡萄糖穩(wěn)態(tài)等復(fù)雜功能方面發(fā)揮重要作用，并有望成為糖尿病、肥胖癥、惡病質(zhì)等代謝相關(guān)疾病診斷及治療的新靶點(diǎn)。該文將結(jié)合Ghrelin來分析LEAP-2的作用，闡述其基本生物學(xué)功能和在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用以及作為治療靶點(diǎn)的潛力。

【關(guān)鍵詞】 肝表達(dá)抗菌肽-2；胃促生長素；GHSR1α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；代謝相關(guān)疾病

Research progress on LEAP-2 and Ghrelin in metabolism-related diseases Li Feng， Huo Yuqi， Zhao Haoliang. Third Hospital of Shanxi Medical University， Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital， Taiyuan 030032， China

Corresponding author， Zhao Haoliang， E-mail： 503777049@qq.com

【Abstract】 Recently， liver-expressed antibacterial peptide 2 （LEAP-2） was found to be an endogenous ligand of growth hormone secretin receptor 1α（GHSR1α）， which can antagonize the activation of Ghrelin. Subsequently， it was found that it can reverse the activation of GHSR1α and reduce the basic activity of GHSR1α. This antagonistic relationship not only plays a key role in regulating the secretion of growth hormone， but also plays an important role in regulating food intake， obesity， glucose homeostasis and other complex functions， which is expected to become a novel target for diagnosis and treatment of metabolism-related diseases， such as diabetes mellitus， obesity and cachexia， etc. In this review， the role of LEAP-2 was analyzed in combination with Ghrelin， basic biological function and its role in the incidence and development of metabolism-related diseases were elaborated， and its potential as a therapeutic target was evaluated.

【Key words】 LEAP-2； Ghrelin； GHSR1α signaling pathway； Metabolism-related disease

肝表達(dá)抗菌肽-2（LEAP-2）首次由Krause等（2002年）在人血超濾液中分離發(fā)現(xiàn)，最初被描述為具有抗菌作用的肝臟特異性肽，后續(xù)研究了LEAP-2在先天免疫中的作用，以及包括鐵調(diào)節(jié)、有絲分裂活性和趨化潛能，但未觀察到LEAP-2在這些方面發(fā)揮明顯作用。直到2018年，Ge等發(fā)現(xiàn)LEAP-2作為生長激素促分泌素受體1α（GHSR1α）的內(nèi)源性拮抗劑，可拮抗胃促生長素（Ghrelin）的激活，從而發(fā)揮眾多生物學(xué)功能，參與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、認(rèn)知、獎賞和情緒等生命活動，尤其是在調(diào)節(jié)食物攝入、肥胖及糖尿病中發(fā)揮更加復(fù)雜的作用。目前對于LEAP-2的研究雖有了開端，但尚未完全清晰，且國內(nèi)少有報(bào)道。本文將結(jié)合Ghrelin來分析LEAP-2的作用，闡述其基本生物學(xué)功能，兩者的拮抗關(guān)系和在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用以及作為治療靶點(diǎn)的潛力。

一、LEAP-2和Ghrelin概述

LEAP-2是一種含有2個(gè)二硫鍵的40個(gè)氨基酸的雙環(huán)肽，人類LEAP-2基因位于31號染色體5q上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，其中外顯子2和3編碼了功能性的LEAP-2激素，通過轉(zhuǎn)錄形成77個(gè)氨基酸殘基素的前體mRNA，值得一提的是所有哺乳動物中的一級結(jié)構(gòu)顯示出幾乎100%的氨基酸同源性。繼而經(jīng)過翻譯及由鈣依賴性絲氨酸內(nèi)蛋白酶介導(dǎo)的加工修飾，形成以4個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基及2個(gè)二硫鍵為特征的成熟形式。

Ghrelin是一種由28個(gè)氨基酸組成并由脂肪酸修飾的腦腸肽激素，主要由胃底黏膜層細(xì)胞產(chǎn)生分泌，也分布于其他組織中，如下丘腦、垂體和胰腺等。Ghrelin與LEAP-2共同作為GHSR1α的內(nèi)源性配體，通過拮抗作用調(diào)節(jié)GHSR1α的活性，從而發(fā)揮眾多生物學(xué)功能。

二、LEAP-2、Ghrelin在GHSR1α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究

1. LEAP-2是Ghrelin的競爭性拮抗劑

LEAP-2最初被認(rèn)為是Ghrelin的非競爭性拮抗劑，然而后續(xù)研究表明LEAP-2和Ghrelin是以競爭性方式結(jié)合GHSR1α。該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LEAP-2在Ghrelin之前加入時(shí)，其主要影響Ghrelin的最大激活效應(yīng)，表現(xiàn)為非競爭性拮抗藥的特征；而當(dāng)LEAP-2與Ghrelin同時(shí)加入時(shí)，主要影響半數(shù)有效濃度，顯示出競爭性拮抗劑的典型特征。形成這種差異主要是由于LEAP-2與受體的緩慢解離特性。LEAP-2和Ghrelin在GHSR1α上共享一個(gè)共同的配體結(jié)合袋，提前加入LEAP-2占據(jù)了結(jié)合位點(diǎn)，這掩蓋了配體之間的競爭性結(jié)合活性。所以添加LEAP-2的時(shí)間不同，表現(xiàn)出不同的拮抗關(guān)系。在正常的生理情況下，兩者是同時(shí)存在的，故其為競爭性拮抗關(guān)系。

2. LEAP-2是GHSR1α的反向激動劑

GHSR1α具有較高的結(jié)構(gòu)活性，在沒有Ghrelin的激動作用下，其仍有50%左右的基礎(chǔ)活性，可發(fā)揮部分的生理作用［1］。研究發(fā)現(xiàn)，LEAP-2可抑制GHSR1α的結(jié)構(gòu)活性，從而降低其基礎(chǔ)功能，這種效果與GHSR1α的標(biāo)準(zhǔn)反向激動劑相似，這表明LEAP-2是GHSR1α的內(nèi)源性反向激動劑。

三、LEAP-2與Ghrelin的分泌水平的調(diào)節(jié)

1.食物的攝入是調(diào)節(jié)LEAP-2與Ghrelin分泌最重要的因素

LEAP-2在禁食時(shí)降低，在攝入食物后升高，Ghrelin表現(xiàn)出相反的調(diào)節(jié)模式。鑒于LEAP-2和Ghrelin的受體結(jié)合親和力相等，故LEAP-2/Ghrelin可以視為調(diào)控GHSR1α活性的重要指標(biāo)。即禁食后LEAP-2/Ghrelin下降，這可以激活GHSR1α活性，促進(jìn)覓食行為和生長激素釋放，以防止低血糖；進(jìn)食后比值升高，使得GHSR1α信號偏向關(guān)閉狀態(tài)，以防止餐后暴飲暴食。通過對LEAP-2/Ghrelin的人為調(diào)控，從而參與調(diào)節(jié)機(jī)體對食物的攝入，可以為治療飲食相關(guān)疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

也有研究報(bào)道，進(jìn)食不同的營養(yǎng)素會影響LEAP-2的表達(dá)。在小鼠十二指腸制備的類器官中，內(nèi)源性大麻素提高了LEAP-2的表達(dá)，而在人上皮腸細(xì)胞中，羅格列酮提高了它的表達(dá)。高膽固醇和多不飽和脂肪酸分別誘導(dǎo)和減少人肝癌細(xì)胞系中LEAP-2的表達(dá)。生酮飲食3周后，LEAP-2表達(dá)水平和循環(huán)LEAP-2血漿水平均降低［2］。這種表達(dá)水平的下降或上升，可能與減少不健康飲食的攝入及提前應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，未來應(yīng)進(jìn)一步研究兩者對攝入不同營養(yǎng)素的反應(yīng)。

2.營養(yǎng)狀態(tài)與LEAP-2與Ghrelin的分泌水平密切相關(guān)

肥胖小鼠的血漿LEAP-2比正常小鼠高92%，血漿Ghrelin低44%，肥胖導(dǎo)致血漿LEAP-2/Ghrelin增加3.3倍。在飲食誘導(dǎo)的小鼠體重減輕過程中，會出現(xiàn)LEAP-2水平降低和Ghrelin水平的升高，逆轉(zhuǎn)由于肥胖引起的LEAP-2/Ghrelin增高。此外，血漿LEAP-2和一些與肥胖相關(guān)的代謝參數(shù)呈正相關(guān)，包括BMI、腰臀比、體脂百分比、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹血糖和甘油三酯、內(nèi)臟脂肪組織體積和肝臟脂質(zhì)含量［2］。肥胖期間高濃度的LEAP-2可阻止Ghrelin與GHSR1α的結(jié)合，能量不足期間血漿LEAP-2的下降促進(jìn)了Ghrelin的作用，LEAP-2/Ghrelin的動態(tài)調(diào)節(jié)，為治療肥胖及消瘦提供新的方向。

3.減重手術(shù)對LEAP-2與Ghrelin的影響

減重手術(shù)是目前持續(xù)性減輕體重和改善代謝最有效的方法，常見的減重手術(shù)包括袖狀胃切除術(shù)及胃旁路術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠接受袖狀胃切除術(shù)后，LEAP-2在胃中的表達(dá)增加了52倍，而在十二指腸中的表達(dá)下降了94%，同時(shí)胃中的Ghrelin表達(dá)降低，但這項(xiàng)研究未檢測血漿LEAP-2和Ghrelin水平。后續(xù)臨床研究表明，與術(shù)前相比，患者術(shù)后LEAP-2水平明顯下降，尤其是降低了餐后血漿LEAP-2增加的幅度。接受胃旁路術(shù)的患者術(shù)后LEAP-2水平也明顯下降，但不會改變餐后血漿LEAP-2增加的幅度，這可能由兩者手術(shù)方法不同導(dǎo)致。減重患者Ghrelin含量與正常體重對照組相比總分泌減少了77%，與匹配的肥胖組相比減少了72%。盡管由于胃大部分被切除或部分功能抑制，兩者血漿Ghrelin的水平也出現(xiàn)下降，導(dǎo)致血漿LEAP-2/Ghrelin摩爾比變化不大，但Ghrelin與LEAP-2的下降趨勢與體重變化相似，這表明兩者參與調(diào)節(jié)手術(shù)后患者的代謝變化，可能促進(jìn)了術(shù)后患者體重的減輕。

4.兒童及青少年LEAP-2與Ghrelin的調(diào)節(jié)

兒童血漿Ghrelin與年齡、身高、胰島素、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，而與LEAP-2無明顯相關(guān)性，Ghrelin保持在較高水平，這可能與兒童較高的代謝率相關(guān)。青少年血漿Ghrelin還與體重、BMI、脂肪量呈負(fù)相關(guān)，LEAP-2與脂肪量、胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)。兒童與青少年相比，兒童的Ghrelin水平明顯高于青少年，LEAP-2水平低于青少年［3］。進(jìn)一步研究表明，男孩在兩個(gè)發(fā)育階段之間沒有發(fā)現(xiàn)變化，而女孩青春期LEAP-2明顯增加，且明顯高于男孩，這可能與女孩青春期脂肪增長較多相關(guān)，也有文獻(xiàn)報(bào)道這種變化可能與雌激素水平相關(guān)［4］。但在肥胖狀態(tài)下，兩者的Ghrelin水平都趨于升高，LEAP-2水平降低或保持不變，這與成人相反，表明兒童及青少年肥胖中LEAP-2和Ghrelin的調(diào)節(jié)機(jī)制可能與成人不一致，可能與較高的代謝率有關(guān)。由于測量方式及年齡的偏差，這一觀點(diǎn)目前仍存在爭議，但LEAP-2和Ghrelin在生長發(fā)育過程中表達(dá)水平的巨大變化，值得我們進(jìn)一步關(guān)注。

四、LEAP-2與Ghrelin的生理功能

1. LEAP-2的抗菌作用

盡管LEAP-2與防御素和LEAP-1等陽離子抗菌肽具有明顯的相似特征（具有疏水性及過量正電荷的氨基酸殘基、多個(gè)二硫化物等），但是眾多研究人員進(jìn)行的抗菌實(shí)驗(yàn)證明其僅有微弱的抗菌活性，故大家推測在其他方面發(fā)揮著更加重要的作用。

2.調(diào)節(jié)食欲

LEAP-2與Ghrelin參與機(jī)體食欲的調(diào)節(jié)，Ghrelin具有強(qiáng)大的促食欲作用。研究表明LEAP-2不僅可以使Ghrelin誘導(dǎo)的弓狀核神經(jīng)肽Y神經(jīng)元的激活失效，而且還作為GHSR1α的反向激動劑發(fā)揮作用，降低GHSR1α組成性活性，從而使神經(jīng)肽Y神經(jīng)元超極化，并防止Ghrelin激活它們，進(jìn)一步抵消Ghrelin誘導(dǎo)的食物攝入［5］。與此一致，在LEAP-2敲除的小鼠中，小鼠表現(xiàn)出對Ghrelin信號更敏感，體重和食物攝入量明顯增加［6］。

在飽腹?fàn)顟B(tài)下，人體LEAP-2/Ghrelin約為10～20，也就是說抑制食物攝入，需要較高濃度LEAP-2，這可能是因?yàn)槌诵枰卓笹hrelin，還需要阻斷GHSR1α的組成活性。根據(jù)LEAP-2與GHSR1α結(jié)合的緩慢解離特性，表明LEAP-2在食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮更加重要的作用。

3.調(diào)節(jié)生長激素釋放

LEAP-2及Ghrelin是除下丘腦生長激素釋放激素（GHRH）和生長抑素外的另一對調(diào)控生長激素分泌的激素。Ghrelin結(jié)合GHSR1α后通過激活PLC-IP3途徑促進(jìn)生長激素的釋放，LEAP-2以劑量依賴性方式抑制Ghrelin誘導(dǎo)的生長激素分泌。也有研究表明Ghrelin和GHRH聯(lián)合給藥對生長激素分泌有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥導(dǎo)致更多的生長激素釋放［7］。LEAP-2是否會抑制這種協(xié)同作用目前仍未明確。但毫無疑問，Ghrelin及LEAP-2通過調(diào)節(jié)生長激素的釋放，參與調(diào)節(jié)機(jī)體生長發(fā)育及眾多能量代謝。

五、LEAP-2與Ghrelin在疾病中研究進(jìn)展

1.糖尿病

Ghrelin有許多已知的升高血糖的作用，如限制胰島素分泌，降低胰島素敏感性，增加循環(huán)皮質(zhì)醇，刺激胰高血糖素、生長抑素和生長激素分泌。Ghrelin的這些作用至少部分通過與下丘腦弓狀核、尾側(cè)腦干和胰島內(nèi)表達(dá)GHSR1α的細(xì)胞中表達(dá)GHSR1α神經(jīng)元的直接相互作用而發(fā)生［8］。在體外實(shí)驗(yàn)中，LEAP-2阻斷了Ghrelin對GHSR1α神經(jīng)元及胰島素的抑制作用，從而降低血糖。也有研究表明LEAP-2片段在體外表現(xiàn)出具有與胰高血糖素樣肽-1相似的促胰島素作用，從而使血糖下降［9］。在臨床實(shí)驗(yàn)中，外源性LEAP-2可以增加胰島素的分泌，以及減少健康男性餐后葡萄糖的升高幅度［10］。

大量的證據(jù)已表明糖尿病患者Ghrelin水平較低，而LEAP-2水平較高，且LEAP-2水平與GHbA1c呈正相關(guān)，通過降低Ghrelin水平、提高LEAP-2水平或阻斷GHSR活性，糖尿病得到改善［11］。結(jié)合糖尿病患者存在Ghrelin抵抗，而LEAP-2活性增強(qiáng)，我們預(yù)測LEAP-2在糖尿病患者中可能發(fā)揮主導(dǎo)作用，合理地運(yùn)用Ghrelin和LEAP-2，可能成為治療糖尿病的潛在靶點(diǎn)。

2.成人生長激素缺乏癥

成人生長激素缺乏癥是一種下丘腦或垂體的先天性或后天性疾病導(dǎo)致生長激素分泌減少，以胰島素抵抗、體重增加和脂肪量增加為特征的疾病。Agrawal等（2014年）發(fā)現(xiàn)患者Ghrelin水平明顯低于健康對照組，LEAP-2水平稍高于健康對照組，這導(dǎo)致LEAP-2/Ghrelin明顯增高，約為健康對照組的1.6倍。這種改變可能是機(jī)體為防止體重和脂肪量增加，以及改善代謝狀態(tài)的一種調(diào)節(jié)。已有研究表明Ghrelin可作為確定生長激素缺乏癥的診斷分子以及年齡依賴性生長激素下降的治療選擇靶點(diǎn)，以及GHSR1α基因已被認(rèn)為與身高遺傳變異相關(guān)的的重要基因［12］。因此進(jìn)一步研究LEAP-2是否參與其中，結(jié)合LEAP-2的治療可為疾病的診治提供新思路。

3.非酒精性脂肪肝（NAFLD）

NAFLD是指除了酒精以及其他明確的肝損害的因素以外而導(dǎo)致的肝內(nèi)脂肪過度沉積（>5%），這是一種常見的疾病，與多種代謝紊亂有關(guān)，如胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病。在飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠中，LEAP-2的肝臟表達(dá)和分泌水平增加。LEAP-2敲除后小鼠肝臟脂肪變性明顯好轉(zhuǎn)。與此一致，NAFLD患者的循環(huán)LEAP-2也明顯升高，且LEAP-2是NAFLD的獨(dú)立預(yù)測因子。其機(jī)制可能與較高的LEAP-2水平導(dǎo)致生長激素分泌下降相關(guān)，這可促進(jìn)脂肪生成并抑制脂肪分解，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性［13］。因此，抑制LEAP-2的表達(dá)水平，有望為治療NAFLD及其并發(fā)癥提供新方向。

4.惡病質(zhì)

惡病質(zhì)是一種多因素綜合征，其特征是持續(xù)的食欲下降、骨骼肌萎縮和體重減輕。通過激活GHSR1α治療癌癥相關(guān)惡病質(zhì)，已有較多的臨床研究。理論上用LEAP-2開發(fā)的分子有可能獲得更大的效果，因?yàn)樽鳛镚HSR1α的非競爭性拮抗劑，它應(yīng)該能夠通過降低最大結(jié)合來降低Ghrelin的生物學(xué)效應(yīng)。在最近關(guān)于長期能量限制小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，對隨意喂食的小鼠連續(xù)6日給予LEAP-2不會影響體重、血糖及體溫。相比之下，對熱量限制的小鼠連續(xù)給予LEAP-2會導(dǎo)致體重減輕、低血糖、體溫降低［14］。需要注意的是在使用Ghrelin類似物作為治療惡病質(zhì)靶點(diǎn)時(shí)，會導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，從而誘發(fā)胰腺炎，故在未來的藥物研究中，在關(guān)注其治療效果的同時(shí)，應(yīng)該進(jìn)一步明確機(jī)制，避免可能產(chǎn)生的相關(guān)副作用。

5.多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS是一種常見的代謝和生殖疾病，其特征是月經(jīng)功能障礙、卵巢囊腫以及高雄激素血癥。該疾病與葡萄糖、脂質(zhì)代謝紊亂和肥胖相關(guān)，且胰島素抵抗在疾病的發(fā)展中起著核心作用［15］。在一項(xiàng)64例PCOS患者和64名對照組的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血漿LEAP-2和Ghrelin水平降低，且LEAP-2與胰島素抵抗、BMI和游離雄激素指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這表明低水平的LEAP-2與發(fā)生PCOS風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［16］。但目前有關(guān)LEAP-2的研究較少，且其他臨床研究中患者的Ghrelin含量可增加、不變或降低，存在爭議，需要進(jìn)一步的研究。

六、小結(jié)與展望

LEAP-2作為一種具有“新”功能的“老”肽，是內(nèi)源性的Ghrelin的競爭性拮抗劑以及GHSR1α的反向激動劑，LEAP-2與Ghrelin的比值能夠更加科學(xué)地反映兩者水平的高低，對探究其生理及病理學(xué)功能具有更加重要的價(jià)值。同時(shí)，將其作為治療靶點(diǎn)時(shí)，可能會導(dǎo)致能量代謝相關(guān)的不良影響，包括脂肪代謝紊亂、脂肪肝、急性胰腺炎、生長激素分泌不良等。但迄今為止，有關(guān)LEAP-2的信息仍然有限，未來的研究應(yīng)該充分研究其生理和病理生理作用，探尋其新的受體和信號途徑，并闡明其與其他因子及藥物的相互影響，以及如何避免或緩解不良影響，從而為治療肥胖、糖尿病、惡病質(zhì)等代謝性相關(guān)疾病提供線索。

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（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）