李昌?周成軍

【摘要】目的 探討食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床病理學(xué)特征，準(zhǔn)確把握“細胞異型性”和“組織結(jié)構(gòu)異型性”，為臨床病理醫(yī)師正確診斷食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變提供理論依據(jù)。方法 選取食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變典型病例162例，收集患者臨床資料并進行比較，光鏡下觀察食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的典型表現(xiàn)，總結(jié)可能提示瘤變的臨床病理學(xué)特征，并分析其形成的病理原因。結(jié)果 162例食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者中男女比例為126∶36，年齡（61.48±9.16）歲。在年齡分組中，經(jīng)Mann-Whitney檢驗可知，不同年齡食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級別比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z = -2.911，P = 0.0036）。與< 61歲組相比，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變在 ≥ 61歲人群更易發(fā)生。在鏡下觀察中發(fā)現(xiàn)可能提示食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的臨床病理學(xué)特征，如核質(zhì)比增大，核分裂像增多；表層角化顆粒及有核細胞增多；瘤變細胞胞質(zhì)嗜酸性增強；基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細胞；瘤變細胞平行或斜行生長；細胞排列紊亂、極向消失；成熟梯度消失；異常角化；上皮內(nèi)血管增生；上皮腳延伸或推擠式生長。結(jié)論 食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變在 ≥ 61歲男性中更易發(fā)生；光鏡下可能提示瘤變的臨床病理學(xué)特征，可以幫助臨床病理醫(yī)師較為容易的把握食管上皮內(nèi)瘤變的正確診斷。

【關(guān)鍵詞】食管；上皮內(nèi)瘤變；癌前病變；角化顆粒；上皮內(nèi)血管增生

Clinicopathological features of esophageal squamous intraepithelial neoplasia Li Chang△， Zhou Chengjun.△Department of Pathology， Tengzhou Central Peoples Hospital Affiliated to Jining Medical College， Tengzhou? 277500， China

Corresponding author， Li Chang， E-mail： TZlichang@163.com

【Abstract】Objective To investigate the clinicopathological characteristics of esophageal squamous intraepithelial neoplasia（ESIN）， and to accurately differentiate between the“cell atypia” and“tissue atypia”， aiming to provide a theoretical basis for accurate diagnosis of ESCI for clinical pathologists. Methods Clinical data of 162 patients with typical ESIN were collected. Typical manifestations of ESIN were observed under light microscope. Clinicopathological features indicative of the neoplasia were summarized， and the pathological causes of the neoplasia were analyzed. Literature review was also conducted. Results The male-to-female ratio was 126∶36 and the average age was （61.48±9.16） years. In the age grouping， Mann-Whitney test showed that the differences in the median ESIN grade among different age groups were statistically significant（Z = -2.911， P = 0.0036）. Compared with the < 61-year-old group， ESIN was more likely to occur in the ≥61-year-old group. Light microscopy revealed clinicopathological features indicative of neoplasia， such as increased nuclear-cytoplasmic ratio， increased mitotic figures， more keratinized granules and nucleated cells in the surface layer， eosinophilic cytoplasm of tumor cells， sebaceous gland-like cells in the basal layer， neoplastic cells growing in parallel or obliquely， disordered cell arrangement and absence of polarization， absence of maturation gradient， abnormal keratosis， intraepithelial angiogenesis and epithelial foot extension or push-type growth. Conclusions ESIN is more likely to occur in men aged 61 years or older. Light microscopy reveals potential clinicopathological features indicative of neoplasia， which can assist clinical pathologists to make accurate diagnosis of ESIN.

【Key words】Esophagus； Intraepithelial neoplasia； Precancerous lesion； Keratinized particle； Intraepithelial angiogenesis

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變是食管鱗狀上皮發(fā)生的癌前病變，表現(xiàn)為不同程度的細胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性［1］。細胞異型性主要是指細胞核增大、深染，核質(zhì)比增大，核分裂像增多。組織結(jié)構(gòu)異型性主要是指細胞排列紊亂、極向消失以及上皮向間質(zhì)生長。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變由食管鱗狀上皮基底細胞增生活躍發(fā)展而來，最終進展為食管浸潤性鱗狀細胞癌。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變描述食管鱗狀上皮存在細胞和（或）結(jié)構(gòu)上的改變，這些改變可以反映潛在的可以引發(fā)浸潤性癌的分子學(xué)異常［2］。目前食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變分為低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變。低級別上皮內(nèi)瘤變指瘤變細胞局限于上皮層的下1/2；高級別上皮內(nèi)瘤變指瘤變細胞累及上皮的1/2以上至全層，且異型性更加明顯。上皮內(nèi)瘤變關(guān)鍵在于瘤變具有可辨識的形態(tài)學(xué)特征，具有惡變傾向，但無間質(zhì)浸潤［2］。筆者就一些可能提示食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病變特點做一總結(jié)，希望有助于對食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷。

資料與方法

一、一般資料

本研究中組織切片來源于山東大學(xué)第二醫(yī)院病理科2020年1月至2022年8月食管鱗狀上皮內(nèi)病變典型病例162例，男126例、女36例，年齡（61.48±9.16）歲。其中，鱗狀上皮低級別上皮內(nèi)瘤變23例；鱗狀上皮高級別上皮內(nèi)瘤變139例，其中M1 69例、M2 61例、M3 9例。以性別分組，分為男性組和女性組；以年齡分組，分為< 61歲組和 ≥61歲組。

二、方 法

復(fù)閱病例常規(guī)切片及免疫組織化學(xué)（組化）切片，病理圖像經(jīng)寧波江豐KF-TB-400全自動掃描系統(tǒng)掃描，選擇鏡下典型病變部位，100、400倍圖像輸出。

三、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷依據(jù)2019年第五版WHO食管腫瘤分類及李增山《臨床病理診斷與鑒別診斷-消化道疾病》，進行診斷分類［2-3］。鱗狀上皮內(nèi)瘤變局部組織學(xué)表現(xiàn)為核增大、染色深、多形性改變和極向紊亂，核分裂象增多。病變局限于鱗狀上皮下1/2時為低級別異型增生/上皮內(nèi)瘤變，超過1/2為高級別上皮內(nèi)瘤變。瘤變局限于上皮層內(nèi)，未突破基底膜者，為M1（高級別上皮內(nèi)瘤變）；瘤變突破基底膜，浸潤黏膜固有層，為M2（固有膜內(nèi)浸潤性鱗狀細胞癌）；瘤變浸潤黏膜肌層，為M3（固有膜內(nèi)浸潤性鱗狀細胞癌，伴黏膜肌侵及）。M2、M3屬于食管早癌范疇。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，等級資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用秩和檢驗，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者以性別分組比較

經(jīng)Mann-Whitney檢驗可知，男性與女性鱗狀上皮內(nèi)瘤變級別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z = 1.759，P = 0.079）。見表1。

二、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變患者以年齡分組比較

經(jīng)Mann-Whitney檢驗可知，不同年齡食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級別比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z = -2.911，P = 0.004），< 61歲患者的食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變級別低于 ≥61歲患者。見表2。

三、食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病理學(xué)特征

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病理學(xué)特征為食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變細胞、組織結(jié)構(gòu)異型性增大。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變細胞異型性增大（圖1A～D），具體表現(xiàn)為：①表層角化顆粒及有核細胞增多（圖1E、F）；②瘤變細胞胞質(zhì)嗜酸性增強（圖1G、H）；③基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細胞（圖1I）；④瘤變細胞平行或斜行生長（圖1J、K）。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變組織結(jié)構(gòu)異型性增大（圖2A、B），具體表現(xiàn)為：①基底層至表面的成熟梯度消失（圖2C）；②異常角化（圖2D、E）；③上皮內(nèi)血管增生（圖2F）；④上皮腳延伸或推擠式生長（圖2G、H）。

討論

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的早診早治和精準(zhǔn)診治是食管鱗狀細胞癌患者治愈率和生存率的關(guān)鍵。臨床病理醫(yī)師準(zhǔn)確把握食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的細胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性，是早診早治、精準(zhǔn)診治的基礎(chǔ)。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變診斷的一個重要依據(jù)是瘤變細胞異型性增大，包括瘤變細胞增大，細胞核增大、深染，核質(zhì)比增大，核分裂象增多。瘤變細胞在基因水平發(fā)生突變，細胞的增殖能力和遷移能力增強，凋亡能力減弱。瘤變細胞獲得增殖優(yōu)勢，細胞核和細胞器發(fā)生巨大的改變，以適應(yīng)瘤變細胞快速生長。具體表現(xiàn)為：①表層角化顆粒及有核細胞增多。基底層瘤變細胞異常增生，黑素顆粒伴隨瘤變細胞上移至鱗狀上皮表層。同時，瘤變細胞細胞核和細胞器不能完全被溶酶體作用，出現(xiàn)在鱗狀上皮表層，表層有核細胞增多。②瘤變細胞細胞質(zhì)嗜酸性增強。表層細胞嗜酸性可較正常上皮細胞增強明顯，與周圍細胞形成鮮明對比。③基底層出現(xiàn)皮脂腺樣細胞，可見基底細胞似“皮脂腺樣”增生。細胞體積增大，橢圓形或多邊形，細胞核增大，核染色深，胞質(zhì)空亮，似充滿脂質(zhì)，呈微弱的嗜堿性。與挖空樣細胞相比，胞質(zhì)空而不透，有“蒙紗感”或“毛玻璃感”。④瘤變細胞平行或斜行生長。瘤變細胞位于鱗狀上皮下半部及基底層，瘤變細胞呈短梭形，其長軸與基底膜平行或呈夾角斜行排列。在正常鱗狀上皮組織，透明層細胞呈平行生長，細胞核呈細桿狀，與基底膜平行。筆者認為角化顆粒為黑素顆粒，由基底層黑素細胞合成，瘤變細胞平行或斜行生長，可能與瘤變細胞去分化或上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，提示瘤變細胞侵襲能力增強。但侯衛(wèi)華等［4］研究認為，食管梭形細胞型異型增生缺乏上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的證據(jù)。

食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變診斷的另一個重要依據(jù)是瘤變組織結(jié)構(gòu)異型性增大，包括細胞排列紊亂、極向消失，及瘤變細胞向間質(zhì)浸潤生長［5］。具體表現(xiàn)為：①基底層至表面的成熟梯度消失，瘤變細胞失去正常的分化層次，細胞均質(zhì)紅染，無成熟現(xiàn)象。②異常角化，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變時，瘤變細胞向上推擠正常上皮細胞，加速上皮細胞脫落，在上皮表面形成毛刺，嚴重者可見過度角化和多量毛刺，猶如脫屑?；准毎愋驮錾?，還可見基底層形成角化珠樣結(jié)構(gòu)。③上皮內(nèi)血管增生［6］。瘤變細胞誘導(dǎo)上皮內(nèi)血管增生。上皮內(nèi)血管數(shù)量增多，管腔較大，血管周上皮細胞核大深染，異型性較大，無明顯的以血管為軸心的同心圓現(xiàn)象。血管周細胞間隙增大，血管腔不規(guī)則，紅細胞可插入血管周細胞間，但血管周無紅細胞外滲現(xiàn)象。④上皮腳延伸或推擠式生長?；准毎錾钴S，可形成上皮乳頭或上皮腳向間質(zhì)內(nèi)推擠、楔形插入生長，細胞異型性明顯，核深染，核質(zhì)比增大。筆者認為，這是瘤變細胞異常角化的一種表現(xiàn)，提示瘤變細胞增殖分化紊亂，其可能與鱗狀細胞癌形成角化珠機制相同。

筆者體會以上這些可能有助于輔助診斷食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的病變特點，但并非是高度特異性的，這些病變特點在炎癥中均可能存在，它們只是提示食管上皮內(nèi)瘤變的可能，需要在工作中綜合判斷，不可一以概之。食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷還是要緊貼定義，抓住“細胞異型性”和“組織結(jié)構(gòu)異型性”這兩點，重點在“異型”。異型性越大，瘤變可能性越大。

日本與歐美病理學(xué)家在食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變診斷標(biāo)準(zhǔn)上觀點差別很大［7］。最新報道，日本食管協(xié)會提出食管上皮內(nèi)瘤變不再區(qū)分低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變，原因是低級別上皮內(nèi)瘤變可能包括基底鱗狀上皮異型增生，日本專家稱為基底型鱗狀細胞癌［1］。侯衛(wèi)華等［8］研究認為，日本觀點“基底型鱗狀細胞癌”包括基底細胞型病例和基底層型高級別異型增生，這兩種病變差別明顯。大多數(shù)專家學(xué)者認為基底層型食管鱗狀細胞癌的概念適用于瘤變細胞高度異型增生的鱗狀細胞病變，這也在2019年WHO食管腫瘤分類中體現(xiàn)［3，9-14］。

本研究結(jié)果還顯示，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變在≥61歲人群更容易發(fā)生，鱗狀上皮內(nèi)瘤變級別越高，兩者之間差異越明顯。

綜上所述，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變在≥61歲男性人群中更易發(fā)生，食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變的診斷目前還存在許多困難，主要是病理醫(yī)師對細胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性的把握存在較大的差距，造成食管上皮內(nèi)瘤變的診斷結(jié)果一致性較低。通過充分認識食管上皮內(nèi)瘤變的形態(tài)學(xué)特征，輔助免疫組化檢查等，有助于避免漏診、誤診，使患者獲得及時準(zhǔn)確的診斷治療。筆者將繼續(xù)研究食管上皮內(nèi)瘤變的可量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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（收稿日期：2023-02-25）

（本文編輯：楊江瑜）