李慶梅,王興紅,李 耀,龐 飛

(玉林市婦幼保健院,廣西 玉林 537000)

宮頸鱗癌(squamous cell carcinoma,SCC)屬于宮頸癌的一種類型,其致死率較高,據(jù)不完全統(tǒng)計,全世界新發(fā)病例已超過13萬/年[1]。SCC是由30多種高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)持續(xù)感染生殖道黏膜上皮所引起的不同程度病變,在感染HPV的兩年內(nèi)大部分病毒可被自身免疫系統(tǒng)清除,少部分進(jìn)展為癌前病變,患者出現(xiàn)白帶增多、輕微接觸性出血等癥狀[2]。宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是一種可逆性癌前病變,可分為CINⅠ～Ⅲ三個等級,包括低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)[3]。女性到青春期后在雌激素的作用下,宮頸外口的柱狀上皮發(fā)生移位,受陰道酸性環(huán)境及病原體的作用逐漸呈現(xiàn)出紅色粗糙狀“糜爛”進(jìn)而轉(zhuǎn)化為CIN,在移位前后之間的區(qū)域即為宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)(transformation zone,TZ),分為TZⅠ～Ⅲ三種類型[4]。隨著我國對女性健康宣教力度的不斷加大,越來越多的婦科惡性腫瘤患者能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。近年來,我國HSIL發(fā)病趨勢逐漸年輕化,且有關(guān)TZ在HSIL中作用的報道相對較少。因此,本研究以HSIL患者為研究對象,探討不同TZ類型對HSIL患者宮頸環(huán)形電刀切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術(shù)后切緣陽性的影響及原因,為TZⅠ～Ⅲ的HSIL患者個性化治療提供新的思路。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年1月至2021年12月在玉林市婦幼保健院行LEEP治療的1 084例宮頸HSIL患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①患者的病歷資料記錄完整并能按要求定期隨訪;②經(jīng)陰道鏡檢查聯(lián)合鏡下宮頸活檢結(jié)果確診為HSIL患者;③患者無其他內(nèi)外科合并癥;④患者檢查前24h避免沖洗陰道和性生活。排除標(biāo)準(zhǔn):①行子宮頸冷刀錐形切除術(shù)等其他類型手術(shù)治療的患者;②CIN I、LSIL患者;③陰道毛滴蟲、念珠菌、淋菌等炎癥感染患者;④曾接受過宮頸疾病治療的患者。以HSIL患者LEEP術(shù)切除標(biāo)本的病理診斷結(jié)果為最終標(biāo)準(zhǔn),將研究對象分為切緣陽性組(n=159)和切緣陰性組(n=925)。通過定期門診復(fù)查的方式對出院患者進(jìn)行為期1年的隨訪,時間分別為患者術(shù)后1、3、6、9、12個月。隨訪內(nèi)容以患者術(shù)后恢復(fù)、病灶有無殘留為主,包括高危HPV檢查、薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查等,復(fù)查結(jié)果均記錄在患者電子病歷中。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1宮頸HSIL的檢測

對患者進(jìn)行陰道鏡檢查聯(lián)合鏡下宮頸活檢術(shù),采用電子陰道鏡數(shù)字成像系統(tǒng)輔以醋酸和碘試驗,觀察宮頸上皮病變情況,對病變可疑區(qū)域做多點(diǎn)定位活檢,將收集的組織用10%中性緩沖甲醛水溶液固定后通過我院病理科檢查診斷宮頸HSIL。

1.2.2宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)分類標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2019年國際宮頸病理與陰道鏡聯(lián)盟發(fā)布的子宮頸癌篩查和管理指南中關(guān)于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)分類的聲明,觀察陰道鏡檢查時轉(zhuǎn)化區(qū)是否可以充分暴露,將轉(zhuǎn)化區(qū)分為Ⅰ～Ⅲ共3種類型。其中,Ⅰ型、Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)可以在陰道鏡下直接或借助器械輔助觀察到完整的轉(zhuǎn)化區(qū),Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)在陰道鏡下無論借助何種常規(guī)手段都不能使轉(zhuǎn)化區(qū)完全暴露,見表1。

表1 宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)分類標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3切緣陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織對LEEP術(shù)后切緣陽性的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],由兩位有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師觀察384例HSIL患者的切緣情況,對術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行診斷及復(fù)核。如果在切緣表面或近切緣1mm以內(nèi)有病變存在,則判為切緣陽性,其中根據(jù)病灶可見的宮頸部位分為內(nèi)切緣陽性和外切緣陽性;反之,若切除物邊緣無病變則為切緣陰性。

1.3資料收集

通過電子病歷收集患者的一般資料,包括姓名、年齡、病程、絕經(jīng)情況、妊娠史、家族遺傳史等。待主刀醫(yī)生與患者商定手術(shù)時間后行LEEP手術(shù)治療,切除后將新鮮的離體標(biāo)本立即浸入10%中性緩沖甲醛水溶液中固定,在軟木板或泡沫板上用墨汁標(biāo)記腫瘤的內(nèi)切緣,核對臨床送檢標(biāo)本信息和患者信息后送至我院病理科出具完整的病理學(xué)報告,包括切緣情況、病變級別、病變范圍、病灶是否殘留等病理檢查結(jié)果。

1.4治療方法

依據(jù)《中國常見婦科惡性腫瘤診治指南(2019版)》相關(guān)規(guī)定,CIN Ⅱ～Ⅲ的HSIL患者應(yīng)行宮頸錐切術(shù)?；颊週EEP術(shù)前1周禁止性生活,經(jīng)術(shù)前常規(guī)檢查和醫(yī)師評估手術(shù)耐受度達(dá)標(biāo),患者及家屬均簽署手術(shù)知情同意書后方可實施。術(shù)中根據(jù)患者情況采用腰硬聯(lián)合麻醉或靜脈全麻并取患者膀胱截石位,進(jìn)行外陰及陰道部常規(guī)消毒后鋪無菌洞巾,充分暴露宮頸后以復(fù)方碘液涂抹,根據(jù)病變范圍選擇合適的電切圈并調(diào)整電刀輸出功率,于未著色區(qū)域外0.5cm處開始從左至右、從上至下錐形切除病變部位及其下方宮頸間質(zhì),切除后觀察創(chuàng)面,如有明顯出血可采取電凝止血,至無活動性出血即手術(shù)完畢。術(shù)后24h內(nèi)陰道填塞碘紗壓迫宮頸創(chuàng)面止血,給予適量抗生素預(yù)防感染。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用多因素Logistic回歸分析HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性的影響因素。采用R 3.3.2軟件和“rms”軟件包擬合獨(dú)立影響因素,構(gòu)建列線圖模型;采用受試者工作特征(receiver operating characteristics,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)評價模型的區(qū)分度;以校準(zhǔn)曲線評價模型的準(zhǔn)確性;以臨床決策曲線評價模型的有效性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1宮頸HSIL患者的基本情況

本研究納入宮頸HSIL患者1 084例,年齡在19～59歲之間,平均(38.64±7.62)歲,其中19～29歲、30～39歲、40～49歲和50～59歲分別為268例(24.72%)、336例(31.00%)、302例(27.86%)和178例(16.42%);病程為3～17個月,其中已絕經(jīng)者171例,未經(jīng)妊娠者42例。1 084例HSIL患者中,無明顯癥狀169例(15.59%),白帶異常279例(25.74%),陰道排液245例(22.60%),陰道不規(guī)則出血231例(21.31%),接觸性出血160例(14.76%)。

2.2不同TZ類型患者病理結(jié)果的比較

1 084例HSIL患者中,TZⅠ型者172例(15.87%),Ⅱ型者528例(48.71%),Ⅲ型者384例(35.42%)?；颊咝g(shù)后病理總切緣陽性率為14.67%,其中TZⅠ型患者切緣陽性率為9.30%,TZⅡ型患者切緣陽性率為12.31%,TZ Ⅲ型患者切緣陽性率為20.31%。分析可知,隨著轉(zhuǎn)化區(qū)萎縮程度的加深,術(shù)后病理切緣陽性患者的比例呈上升趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.336,P<0.05)。

2.3不同切緣狀況HSIL患者臨床資料的比較

比較術(shù)后切緣陽性組和切緣陰性組HSIL患者的臨床資料,結(jié)果如表2所示。兩組患者的HPV感染情況、HPV分型、宮頸TZ分型、病變程度、是否累及腺體的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為2.933、8.681、9.336、8.729和6.435,P<0.05),其余資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者臨床資料的比較 [n(%)]

2.4影響HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性的多因素分析

以上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量并進(jìn)行賦值,以患者術(shù)后切緣病理檢查結(jié)果(切緣陰性=0,切緣陽性=1)為因變量進(jìn)行多因素Logistic分析。結(jié)果如圖1所示,HPV感染呈多型陽性(OR=2.061,95%CI:1.246～2.875)、HPV16/18分型感染(OR=1.908,95%CI:1.032～2.784)、TZ Ⅲ型(OR=2.455,95%CI:1.252～3.658)、CIN Ⅲ度病變(OR=2.836,95%CI:1.135～4.537)、病灶累及腺體(OR=2.908,95%CI:1.112～4.879)是導(dǎo)致HSIL患者LEEP術(shù)后切緣病理結(jié)果陽性的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。

圖1 影響HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性的多因素分析

2.5 HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性的列線圖預(yù)測模型

根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果,采用R軟件構(gòu)建預(yù)測HSIL患者術(shù)后切緣陽性的列線圖模型,結(jié)果如圖2所示。HPV多型陽性積分為53分,HPV16/18分型感染為49分,TZ Ⅲ型為65分,CIN Ⅲ度病變?yōu)?2分,病灶累及腺體為42分,所得總分(271分)對應(yīng)的患者術(shù)后切緣陽性的發(fā)生率為94.25%。

2.6列線圖模型的區(qū)分度與一致性評價

采用一致性指數(shù)(concordance index,C-index)進(jìn)行模型分析,ROC曲線對模型預(yù)測值與真實值之間的區(qū)分度進(jìn)行評估。經(jīng)計算,該模型的C-index為0.896(95%CI:0.782～0.997),ROC曲線下面積為0.801(95%CI:0.641～0.903),提示該預(yù)測模型對HSIL患者術(shù)后切緣陽性的風(fēng)險區(qū)分度較好,對患者發(fā)生切緣陽性的預(yù)測精度較高,見圖3。

圖3 列線圖預(yù)測模型的ROC曲線

通過預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線分析可知,列線圖模型預(yù)測概率可較好擬合實際概率;Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),模型遠(yuǎn)離極端曲線,凈獲益率高,提示該列線圖預(yù)測模型工作效果良好,與實際風(fēng)險發(fā)生概率具有較高的一致性,校準(zhǔn)度高,安全性強(qiáng),見圖4、圖5。

圖4 列線圖預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖5 列線圖預(yù)測模型的決策曲線分析圖

3討論

3.1研究背景與意義

進(jìn)入21世紀(jì)以來,宮頸癌成為全球第三大女性腫瘤。我國積極開展宮頸癌和癌前病變的全面篩查工作,有效減少了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率,使大部分患者能得到及時干預(yù)和治療,以控制病灶的發(fā)展[6]。目前,HPV病毒長期感染是癌前病變的致病因素這一觀點(diǎn)得到國內(nèi)外學(xué)者的一致認(rèn)可,針對患者術(shù)后不良的研究多集中于HPV等方向,而有關(guān)TZ的研究報道相對較少[7]。因此,本研究旨在探討不同TZ類型對HSIL患者術(shù)后切緣陽性的影響及原因,為臨床提供參考價值。

3.2 TZ分型與HSIL患者術(shù)后切緣病理情況的關(guān)系

研究表明,HSIL是一種可以直觀反映宮頸癌發(fā)展連續(xù)過程的癌前病變,需要對術(shù)后病灶殘余或切緣陽性者進(jìn)行及時干預(yù)與定期檢查,才能有效降低病灶進(jìn)一步惡變的風(fēng)險[8]。本研究結(jié)果顯示,不同TZ類型的HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性率之間的差異顯著,Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者切緣陽性率高達(dá)20.31%,提示隨著轉(zhuǎn)化區(qū)萎縮程度的加深,術(shù)后病理切緣陽性率呈上升趨勢。TZ是一個腺體和鱗狀上皮之間的動態(tài)過渡區(qū)域,當(dāng)女性體內(nèi)雌激素水平過高時,往往會引起宮頸鱗柱交界部發(fā)生外移,在子宮頸局部會出現(xiàn)糜爛樣改變,同時可能伴有同房后出血或者分泌物異常等現(xiàn)象[9]。Moshi等[10]探討了TZ中SOX17和SOX2表達(dá)的動力學(xué)分布,發(fā)現(xiàn)TZ鱗狀化生上皮內(nèi)存在SOX17表達(dá),正常鱗狀上皮中出現(xiàn)SOX17未成熟殘余物,而HPV可以在SOX2陽性的鱗狀上皮內(nèi)病變附近的SOX17未成熟化生區(qū)域中檢測到,這表明HPV感染與 TZ之間存在一定相關(guān)性。鱗狀區(qū)域是HPV感染的靶區(qū),TZ上皮持續(xù)感染HPV后,可隨著癌細(xì)胞的發(fā)展最終穿破上皮內(nèi)膜累及其他組織,影響患者預(yù)后,威脅患者生命[11]。本研究多因素分析顯示,HPV感染呈多型陽性、HPV16/18分型感染、CIN Ⅲ度病變、病灶累及腺體也是影響HSIL患者LEEP術(shù)后切緣陽性的獨(dú)立危險因素,這與既往關(guān)于患者術(shù)后預(yù)后不良的研究結(jié)果一致[12-14]。

3.3本研究的局限性

本研究存在一定局限性。首先,納入的樣本量較少且來自單中心,可能增加了選擇偏倚的風(fēng)險;其次,對于我國以外的其他種族人群,尚未進(jìn)行本研究成果合理性和有效性探討,未來還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心、前瞻性研究。

綜上所述,HSIL患者的TZ分型與術(shù)后切緣病理情況存在一定相關(guān)性,當(dāng)TZ可見完整度越高時術(shù)后切緣陽性率越低,越有利于患者預(yù)后。針對TZ分型的研究可為患者制定個體化治療方案提供更多的理論依據(jù)。