趙宇嘉 白俠

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，呼和浩特 010050；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)分子影像學(xué)重點實驗室，呼和浩特 010050

甲狀旁腺常位于甲狀腺的背側(cè)，當(dāng)其機(jī)能亢進(jìn)時，會表現(xiàn)為血磷水平降低而血鈣水平增高，骨的鈣鹽被過分吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及鈣鹽沉積于其他器官。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）多由單個甲狀旁腺腺瘤引起，其診斷基于生化檢測，表現(xiàn)為血鈣水平升高、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平正?；蛏?，伴不同程度的骨質(zhì)疏松癥和病理性骨折、腎功能不全等[1]。治療PHPT 的主要手段是手術(shù)切除功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織，精準(zhǔn)切除病灶后，可有效緩解上述癥狀。但由于甲狀旁腺與甲狀腺及胸腺的位置很近，而且有血管、淋巴管和神經(jīng)穿行進(jìn)入，因此手術(shù)的成敗及術(shù)后復(fù)發(fā)率取決于術(shù)前病灶的精確定位[2]，目前臨床中常見的PHPT 患者多以甲狀旁腺腺瘤為主，筆者將以甲狀旁腺腺瘤為主要研究對象進(jìn)行綜述。

1 目前常用于PHPT 術(shù)前定位的影像技術(shù)及新進(jìn)展

目前PHPT 患者術(shù)前定位多采用超聲和SPECT/CT相結(jié)合的方法，Ruda 等[3]認(rèn)為，雖然超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT 對于甲狀旁腺腺瘤的定位較為準(zhǔn)確，但對于雙腺瘤診斷的靈敏度較低。最近的研究結(jié)果顯示，18F-氟膽堿（fluorocholine，F(xiàn)CH）PET/CT 在甲狀旁腺術(shù)前定位方面的表現(xiàn)優(yōu)于頸部超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT[4-5]。除此之外，還有四維計算機(jī)斷層掃描（four-dimensional computed tomography，4DCT）、MRI、PET/MRI 可用于PHPT 患者術(shù)前的影像學(xué)定位。

1.1 超聲

增生性甲狀旁腺或腺瘤性甲狀旁腺在超聲圖像中通常表現(xiàn)為橢圓形或類圓形的低回聲區(qū)域，伴有清晰的回聲包膜。當(dāng)使用彩色超聲或多普勒成像時，甲狀旁腺腺瘤通常出現(xiàn)“極性供支血管征”[6]。甲狀旁腺超聲檢查是目前臨床中用于PHPT 術(shù)前定位成本最低的成像方式，患者還可免于暴露于電離輻射下。然而甲狀旁腺腺瘤的非典型部位，如甲狀腺內(nèi)的腺瘤，仍然是超聲檢查中的一個難題，而且超聲對多腺體疾病和再手術(shù)病例的診斷靈敏度也有限。

超聲彈性成像是一種量化組織硬度的方法，該方法目前常用于乳腺、肝臟、胰腺、前列腺、甲狀腺實質(zhì)和病變的評估。其在進(jìn)行甲狀旁腺病灶成像時，對區(qū)分甲狀旁腺腺瘤與甲狀腺結(jié)節(jié)或增生性甲狀旁腺有一定的幫助[7]。但這項技術(shù)應(yīng)用于臨床時受到了限制，主要表現(xiàn)在彈性操作對臨床和手術(shù)結(jié)果影響的不確定性。

1.2 SPECT/CT

SPECT/CT 是目前臨床用于術(shù)前定位PHPT 病灶的一線影像方法[6]。異常甲狀旁腺的檢測取決于局部99Tcm-MIBI 攝取的增加和因為腺瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目的增加表現(xiàn)出的顯像劑的長期滯留，在臨床中通常將SPECT/CT 與超聲相結(jié)合，檢測超聲不易發(fā)現(xiàn)的異位腺體[7]，從而提高對病灶的識別能力。99Tcm-MIBI 是目前應(yīng)用最廣泛的甲狀旁腺顯像劑，其是一種親脂性陽離子復(fù)合物，可以聚集在各種代謝活躍組織的線粒體中，包括甲狀腺、心臟、肝臟、唾液腺和異常的甲狀旁腺[6]。在PHPT 患者中，由于線粒體數(shù)量的增加，99Tcm-MIBI 易積聚在極度活躍的甲狀旁腺中，同時，99Tcm-MIBI 的攝取還取決于細(xì)胞周期、甲狀旁腺血供、毛細(xì)血管通透性等情況和血鈣水平及P-糖蛋白表達(dá)水平等[8]。99Tcm-MIBI SPECT/CT 對PHPT 具有良好的診斷效能，檢出率為86%～88%[9]。雖然SPECT 與CT 的結(jié)合增加了患者所受的輻射劑量，但可以提供顯像部位的解剖學(xué)信息，有助于分辨病灶位置。99Tcm-MIBI 的局限性主要與其較低的空間分辨率及PHPT 患者較低的靶本比（target background ratio，TBR）有關(guān)，并且99Tcm產(chǎn)生的低能γ 射線在胸骨和胸腔會產(chǎn)生衰減，因此檢測異位于縱隔的腺瘤也有一定的困難。

1.3 4DCT

PHPT 患者行4DCT 掃描的典型特征是掃描中的極性血管表現(xiàn)為一個增大的血管進(jìn)入細(xì)長的甲狀旁腺的一端[10]，這一特征有助于鑒別功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織與甲狀腺及淋巴結(jié)[11]。4DCT 在定位單個腺體病灶時顯示出較高的靈敏度（88%～92%），而在定位多腺體病灶時，其靈敏度顯著降低（43%～69%）[12]。

但一些研究結(jié)果顯示，在手術(shù)切除率方面，4DCT 與SPECT 和超聲聯(lián)合之間沒有顯著差異[3,10]。4DCT 的主要優(yōu)點是可以對功能亢進(jìn)的甲狀旁腺進(jìn)行精確的解剖定位。4DCT是一種基于腺瘤與周圍組織灌注動力學(xué)的功能與解剖學(xué)檢查，但其對多腺體病灶及甲狀旁腺內(nèi)的病灶的診斷靈敏度也較低，且其輻射劑量較高。

1.4 PET/CT

近幾年，PET/CT 檢查已成為了定位PHPT 病灶的二線影像方法，PET/CT 技術(shù)可以顯著提高影像的空間分辨率、病灶噪聲比，降低胸腔和胸骨的衰減，因此PET/CT 可以檢出最大徑<1 cm 的甲狀旁腺病灶[13-14]，與SPECT 相比，其可以顯著提高病灶定位的靈敏度和特異度。目前用于甲狀旁腺腺瘤術(shù)前定位的顯像劑有18F-FDG、11C-膽堿（choline，CHO）、18F-CHO，臨床上常用的是11C-CHO 和18F-CHO。其應(yīng)用的主要機(jī)制是由于腫瘤細(xì)胞及腺瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)化率較高，對CHO 的需求也增多，我們可以通過11C 或18F 對CHO 進(jìn)行放射性標(biāo)記從而顯像。因為高能γ 射線在胸骨和胸腔的衰減小于99Tcm發(fā)出的γ 射線[15]，所以，與SPECT 相比，PET 可以檢測出縱隔腺瘤，這對于異位甲狀旁腺腺瘤的定位有明顯價值，特別是對于SPECT/CT 無法準(zhǔn)確定位、分辨的合并有甲狀腺疾病的患者。目前，PET/CT 主要用于一線影像方法檢查結(jié)果為陰性或超聲和SPECT/CT 結(jié)果不一致的患者，但對于其具體使用情況還沒有明確的要求。

1.5 MRI 和PET/MRI

甲狀旁腺腺瘤和增生性甲狀旁腺在T2WI 圖像上表現(xiàn)為高信號，通常被描述為“大理石紋”[16]。在T1WI 圖像上，甲狀旁腺病變通常表現(xiàn)為中等至低信號[17]。MRI 可用于因輻射無法接受CT 和PET/CT 檢查的患者，尤其是患兒和孕婦。MRI 在甲狀旁腺病變應(yīng)用中的局限性為：甲狀旁腺病變的影像特征與淋巴結(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)相比缺乏特異性，因為大多數(shù)MRI 序列在總體采集中缺乏時間分辨率，從而導(dǎo)致成像淋巴結(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)通常具有相似的信號特征。同時，早期應(yīng)用MRI 檢測甲狀旁腺易受到空間分辨率低、與吞咽有關(guān)的運動偽影以及周圍脂肪組織的限制。但動態(tài)對比增強(qiáng)MRI 的應(yīng)用使甲狀旁腺病變與淋巴結(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷準(zhǔn)確率達(dá)到96%，而且其通過化學(xué)偽影改善了脂肪飽和度，改進(jìn)了時間分辨技術(shù)，從而提高了診斷甲狀旁腺病灶的特異度。而且MRI 中3-T 磁鐵的使用增加了信噪比和對比噪聲比，也提高了MRI 對甲狀旁腺病灶診斷的靈敏度[18]。

隨著微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用，我們需要有更精確、有針對性的術(shù)前定位方法，PET 與MRI 的圖像融合有助于更精確的解剖定位[19]。目前我們需要更多的前瞻性研究來評估PET/MRI在超聲和SPECT/CT 結(jié)果不明確的患者中的表現(xiàn)。PET/MRI不僅輻射劑量比SPECT/CT 和PET/CT 小，而且其對甲狀旁腺腺瘤的檢測也具有較高的靈敏度，陽性預(yù)測值為90%。因此，在PHPT 常規(guī)成像結(jié)果為陰性或不確定的患者中，PET/MRI 進(jìn)行腺瘤定位的結(jié)果通常較為準(zhǔn)確。PET/MRI 作為PHPT 患者的二線影像檢查方法，對于一線影像檢查方法定位結(jié)果不確定的患者具有明顯的定位價值，有助于甲狀旁腺微創(chuàng)切除術(shù)的成功進(jìn)行，可以有效降低手術(shù)風(fēng)險[10]。然而，只有少數(shù)機(jī)構(gòu)可以提供PET/MRI 設(shè)備，目前該設(shè)備主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域[19]。

2 PET/CT 在PHPT 中的應(yīng)用及分析

對PHPT 患者行影像檢查的目的是定位病灶，從而行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)。PET 具有比SPECT 更高的空間和時間分辨率[9]，可以提高診斷的靈敏度和特異度[18]，有些研究者也強(qiáng)調(diào)了PET/CT 或PET/MRI 在超聲和SPECT/CT 結(jié)果為陰性或診斷結(jié)果不一致的患者中的價值[9,20-25]。2021 歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會程序指南推薦PET/CT 作為PHPT 患者的一線影像檢查方法[26]。

與此同時，PET/CT 已經(jīng)被證明在診斷增生、多發(fā)性或異位腺瘤甚至在家族性PHPT 中有很好的表現(xiàn)[27]。Bossert等[4]分析了PET/CT 在血鈣水平正常PHPT 患者中的潛在作用，即PET 可以作為識別正常血鈣或高鈣血癥PHPT 患者的一線影像檢查方法。作為PHPT 的一線影像檢查方法，PET/CT 的應(yīng)用將越來越廣泛，但其顯像劑的制備要求較為嚴(yán)格且檢查費用相對較高，因此，如何根據(jù)已知的臨床及影像結(jié)果為PET/CT 選擇更加合適的患者是我們研究的重點。

2.1 PET/CT 與PHPT 患者血清生化指標(biāo)的關(guān)系

PHPT 的特征是高鈣血癥和PTH 血清水平升高或出現(xiàn)異常，但部分PHPT 患者的血清水平正常。通過腫瘤細(xì)胞或腺瘤細(xì)胞對放射性標(biāo)記CHO 的攝取，PET/CT 可以作為鑒別血清水平正常的PHPT 患者與高鈣血癥患者病理性甲狀旁腺的一線影像檢查技術(shù)[14]。

以往的研究結(jié)果顯示，PET 相關(guān)參數(shù)與PHPT 患者的血鈣、PTH 水平有關(guān)[28]。但最近的研究結(jié)果表明，基于SUV、代謝狀態(tài)、臨床狀況和分子組成之間的相關(guān)性評估得出了不一致的結(jié)論。Grimaldi 等[22]和Araz 等[29]得出結(jié)論，病灶的SUVmax與患者的臨床血清生化水平不存在相關(guān)性；而Kluijfhout 等[30]則認(rèn)為PTH 水平升高與SUV 存在相關(guān)性；Piccardo 等[28]證明了鈣尿癥與SUV 顯著相關(guān)，但與PTH 水平無關(guān)，SUVratio（SUV 比率）與鈣水平呈正相關(guān)。Gatu 等[31]報道，甲狀旁腺腺瘤體積似乎與術(shù)前PTH 和25（OH）D3有關(guān)，但與血鈣水平無關(guān)。雖然目前PET 參數(shù)與生化指標(biāo)之間關(guān)系的結(jié)論不一致，但研究人員普遍認(rèn)為血鈣水平與PET 結(jié)果陽性及SUVmax具有相關(guān)性，這一結(jié)果具有臨床意義，因為高血鈣這一特征是選擇手術(shù)患者的主要因素[23,31-32]。

2.2 PET/CT 與PHPT 患者組織病理學(xué)的關(guān)系

關(guān)于甲狀旁腺腺瘤攝取放射性CHO 示蹤劑的原因，一些研究者[33-34]假設(shè)主細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞/嗜氧細(xì)胞都有雙重CHO 攝取機(jī)制，腫瘤細(xì)胞或腺瘤細(xì)胞因為細(xì)胞膜轉(zhuǎn)化率增高，對CHO 的需求也增多，CHO 帶正電荷，通過膜轉(zhuǎn)運體可進(jìn)入所有甲狀旁腺細(xì)胞[32]，因此磷脂類似物18F-CHO 可以與近期合成的增殖細(xì)胞膜結(jié)合從而顯像。一些研究結(jié)果顯示，腺瘤中不同的組織病理學(xué)類型都會導(dǎo)致PTH 水平升高[35-36]。在甲狀旁腺腺瘤中，已經(jīng)證明磷脂依賴性CHO 激酶的上調(diào)是由PTH 的水平升高引起的，這兩種機(jī)制可能都與功能亢進(jìn)的甲狀旁腺攝取放射性CHO 顯像劑有關(guān)[28]。

與此同時，CHO 顯像顯示甲狀旁腺腺瘤對顯像劑的攝取與所使用的同位素?zé)o關(guān)，這說明CHO 具有特異的攝取機(jī)制[34]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)CHO 示蹤劑的攝取程度與腺瘤背景TBR 有相關(guān)性[30]。甲狀旁腺腺瘤攝取CHO 示蹤劑可能與腺瘤組織的生長模式和腺瘤的體積有關(guān)，呈濾泡生長方式的組織所占腺瘤的比例與早期顯像和延遲顯像SUVmax均呈顯著正相關(guān)，呈小梁生長方式的組織的早期顯像和延遲顯像的SUVmax均較低。

因所有腺瘤都會導(dǎo)致PTH 水平升高，與它們的細(xì)胞類型組成無關(guān)，所以PET 參數(shù)與甲狀旁腺腺瘤的細(xì)胞類型無相關(guān)性。CHO 攝取與細(xì)胞類型的潛在關(guān)聯(lián)尚不清楚，需要行進(jìn)一步的研究。

2.3 PET/CT 與PHPT 患者免疫組化的關(guān)系

PHPT 是由甲狀旁腺腫瘤引起的，甲狀旁腺腫瘤通常作為非家族性孤立性內(nèi)分泌疾病發(fā)生，也被稱為散發(fā)性（非綜合征性）PHPT。在散發(fā)性PHPT 中，單個甲狀旁腺腺瘤更為常見。散發(fā)性PHPT 可能是遺傳性的，即家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；也可能是由于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1 型（MEN1）、CDC73 基因或鈣敏感受體（CaSR）突變所致。到目前為止，對PHPT 的研究結(jié)果顯示，PHPT 的發(fā)病可能涉及11 個基因的遺傳異常。但大多數(shù)PHPT 患者的遺傳機(jī)制尚不清楚，鑒于散發(fā)性甲狀腺腺瘤的相似性，我們認(rèn)為調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基因及其表達(dá)的相關(guān)蛋白，尤其是細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）和MEN1，對PHPT 術(shù)前定位有重要影響[1]。

目前關(guān)于PET/CT 相關(guān)參數(shù)與甲狀旁腺腺瘤免疫相關(guān)的研究較少，目前已知的分子途徑顯示，p35 和細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）的表達(dá)可能與甲狀旁腺腺瘤的發(fā)生有關(guān)。Piccardo等[28]評估了SUVmax與甲狀旁腺病變中Ki-67 和p53 表達(dá)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SUVratio（SUV 比率）與Ki-67 正相關(guān)，CHO攝取與p53 表達(dá)負(fù)相關(guān)。目前，這一研究領(lǐng)域仍有許多不確定性，但將免疫與影像學(xué)相結(jié)合，也為我們?nèi)蘸髮ふ疫m合行PET/CT 的患者提供了新思路。

3 小結(jié)與展望

PHPT 的發(fā)病率在世界各地逐年上升[1]，隨著PHPT 微創(chuàng)手術(shù)的開展，術(shù)前精準(zhǔn)的影像學(xué)定位對于手術(shù)的順利進(jìn)行十分重要，PET/CT 憑借較高的空間分辨率和特異性顯像劑的優(yōu)勢已經(jīng)超越了傳統(tǒng)的PHPT 影像學(xué)定位方法。關(guān)于如何挑選出更適合行PET/CT 的患者，避免醫(yī)療資源的浪費并為患者提供及時的治療，國內(nèi)外進(jìn)行了很多相關(guān)研究，關(guān)于PET 參數(shù)和血清生化、代謝水平得出了不同的結(jié)論[23]。其原因一方面可能與部分研究是回顧性分析有關(guān)，在這些研究中部分患者并未行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，因此無法獲得其組織病理學(xué)結(jié)果，并且并不是所有患者切除的組織都是有意義的，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。另一方面可能因為不同研究中血鈣和PTH 水平的測定采用的參考值不同，在收集分析數(shù)據(jù)時對結(jié)果產(chǎn)生了影響。就這個問題，我們可以采用血清鈣和甲狀旁腺素水平的比率來降低誤差，而不是僅僅就各生化水平的數(shù)值進(jìn)行分析。但綜合來看，我們可以認(rèn)為血鈣及PTH 水平升高，特別是合并有甲狀腺疾病的患者可以作為目前適合行PET/CT 的主要人群。目前PET/CT常作為臨床一線影像定位的補充方法，當(dāng)PHPT 患者合并甲狀腺疾病時，SPECT/CT 并不能準(zhǔn)確地分辨和定位病灶的位置，而PET/CT 較高的空間分辨率可以更好地分辨甲狀旁腺與甲狀腺病灶，同時也能發(fā)現(xiàn)潛在的惡性疾病。

與此同時，甲狀旁腺腺瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但關(guān)于甲狀旁腺腺瘤與遺傳學(xué)的研究進(jìn)展、免疫組化與PET 相關(guān)參數(shù)的研究結(jié)果顯示，SUVratio（SUV 比率）與Ki-67 正相關(guān)，CHO 攝取與p53 表達(dá)負(fù)相關(guān)，但因為目前散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤的遺傳機(jī)制不太明確，這一研究領(lǐng)域仍有很多不確定性。此外，正如一項關(guān)于99Tcm-MIBI 用于PHPT 成像的研究所發(fā)現(xiàn)的那樣，Ki-67 在所有經(jīng)組織病理學(xué)結(jié)果證實的甲狀旁腺腺瘤中的表達(dá)都相對較低[14]。我們可以推測，隨著時間的推移，18F-CHO PET/CT 可以識別代謝活躍的病灶，這些病變可能與患者的生化水平和組織病理學(xué)特征相關(guān)，有助于早期發(fā)現(xiàn)病灶，早期治療。

PET/CT 目前已經(jīng)成為甲狀旁腺腺瘤定位的一線影像方法，它不僅可以在超聲和SPECT/CT 結(jié)果為陰性或不確定時起到重要的作用，通過4DCT 或MRI 與PET/CT 的聯(lián)合使用，還可以進(jìn)一步提高診斷效能。目前，雖然臨床上對PHPT 病灶定位的方法仍以超聲和99Tcm-MIBI SPECT/CT 聯(lián)合為主，但隨著PET/CT 的不斷普及和研究，其在PHPT 中的應(yīng)用具有較好的前景。與此同時，PET 與MRI 的結(jié)合可以彌補PET/CT 軟組織分辨率較低的缺點，隨著PET/MRI的逐漸普及，它也將在甲狀旁腺腺瘤的術(shù)前定位中發(fā)揮較好的作用。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明趙宇嘉負(fù)責(zé)綜述的撰寫；白俠負(fù)責(zé)綜述的審閱