朱亞玲,劉春瑩,譚穎穎

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)系,陜西 咸陽(yáng) 712046;2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科,陜西 咸陽(yáng) 712046)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)作為2型糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一,不僅導(dǎo)致糖尿病患者罹患慢性腎臟病并進(jìn)展為終末期腎病,亦是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示,中國(guó)人群近14年來(lái)糖尿病發(fā)病率由9.7%上升至11.2%,約有30%～40%終將進(jìn)展為DN[1]。研究表明[2],胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(sodium-glucose cotransporter2,SGLT 2)等藥物能夠減緩糖尿病血管相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn),從而減緩糖尿病進(jìn)展為DN。而DN進(jìn)展為終末期腎病仍存在巨大風(fēng)險(xiǎn),故探索新靶點(diǎn)防治DN具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

DN的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,導(dǎo)致血管纖維化、胰島素抵抗有關(guān)。研究表明腸道微生物可增加胰島素敏感性、平衡能量代謝、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),已證實(shí)腸道微生物群的代謝平衡是影響腎衰竭進(jìn)展及全身炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素[3]。因此,本文將腸道微生物群對(duì)DN的影響及相關(guān)治療進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物

人體內(nèi)最大微生物群落為腸道微生物,主要由6個(gè)菌門組成,包含擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門等萬(wàn)億細(xì)菌在內(nèi)[4]。腸道菌群在2型糖尿病與非糖尿病患者中存在顯著差異,2型糖尿病病情進(jìn)展與腸道微生物群密切相關(guān),大型基因組研究發(fā)現(xiàn)DN腸道環(huán)境屬于中度生態(tài)失衡,此失衡狀態(tài)可促進(jìn)糖相關(guān)膜轉(zhuǎn)運(yùn)與黏蛋白降解,增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)與硫酸鹽的還原。

DN早期變形菌門、放線菌門和后壁菌門微生物生長(zhǎng)過(guò)度,腸道微生物代謝失衡,蓄積的硫酸吲哚酚、對(duì)甲酚硫酸鹽等毒素物質(zhì)增加,加速細(xì)胞老化,觸發(fā)腎臟炎癥反應(yīng),導(dǎo)致腎臟纖維化[5]。腎素血管緊張素系統(tǒng)與腎小球硬化、間質(zhì)纖維增生有關(guān),丁酸鈉(腸道菌群發(fā)酵碳水化合物)可減弱前腎素受體和腎素表達(dá),因此抑制此系統(tǒng)可減少硫酸吲哚酚等毒素物質(zhì),從而改善腎臟損傷。同時(shí)DN人群腸道菌群有益菌減少,酵母菌、腸桿菌等有害菌增多,革蘭陰性菌增加,其中擬桿菌增多產(chǎn)生大量丙酸、琥珀酸和醋酸鹽,這些酸性物質(zhì)通過(guò)改變腸黏液影響腸道通透性。

DN中晚期腎臟功能受損,腎小球?yàn)V過(guò)率下降、病原菌入侵等原因?qū)е露舅匦罘e、腸道微生態(tài)失調(diào),短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)水平降低[6],因此,腸道微生物與DN具有互相反饋的作用,基于此本文將詳細(xì)闡述SCFAs、內(nèi)毒素理論、膽汁酸理論等腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)DN進(jìn)展的作用機(jī)制。

2 短鏈脂肪酸理論

2.1 DN早期——胰島素分泌

DN早期,發(fā)酵的SCFAs與G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPRs)41與GPR43結(jié)合,產(chǎn)生腸內(nèi)分泌因子,增強(qiáng)飽腹感,參與腸道糖異生表達(dá),調(diào)節(jié)胰島素分泌;丙酸鹽與丁酸鹽作為結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的材料進(jìn)入機(jī)體循環(huán)影響宿主健康,通過(guò)GPRs刺激GLP-1和GLP-2的分泌[7],增加胰島素敏感性和胰腺細(xì)胞的增殖,同時(shí)增加脂聯(lián)素與胰島素表達(dá)。綜上,SCFAs-GPR通路在DN早期胰島素代謝中發(fā)揮作用。

2.2 DN中晚期——微炎癥

在DN中晚期,機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)[8],SCFAs可抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-12在人成熟樹(shù)突狀細(xì)胞中的表達(dá),抑制炎癥途徑,影響宿主代謝[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明SCFAs可通過(guò)保護(hù)腎小管細(xì)胞,增加線粒體物合成,減輕小鼠腎臟缺血及再灌注損傷,降低炎癥反應(yīng)[10],而SCFAs亦能通過(guò)降低腸道通透性、減少循環(huán)內(nèi)毒素而抑制炎癥,延緩腎臟纖維化進(jìn)展[11]。

3 膽汁酸理論

3.1 DN早期——胰島素分泌

大量研究證實(shí),膽汁酸(bile acids,BA)通過(guò)類法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)介導(dǎo)的信號(hào)通路對(duì)改善胰島素的敏感性發(fā)揮重要作用。腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸桿菌產(chǎn)生G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體,將初級(jí)膽鹽轉(zhuǎn)化為次級(jí)BA,次級(jí)BA激活膽汁酸受體誘導(dǎo)GLP-1的產(chǎn)生,GLP-1通過(guò)胰腺β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的分泌[12]。

同時(shí),FXR可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)胰島素水平,FXR通過(guò)激活葡葡萄糖誘導(dǎo)的磷酸化,在此代謝過(guò)程中提高三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比例,進(jìn)而增加細(xì)胞耗氧量,導(dǎo)致細(xì)胞膜敏感的KATP通道關(guān)閉,細(xì)胞內(nèi)鉀離子增多,鈣離子內(nèi)流誘發(fā)胰島素出胞,由此維持機(jī)體內(nèi)胰島素穩(wěn)態(tài)[13]。Wang等[14]通過(guò)992例臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清總膽汁酸的增加與全身胰島素敏感性減弱、胰島β細(xì)胞功能受損及胰高血糖素水平升高有關(guān),因此膽汁酸軸在DN前期影響胰島素穩(wěn)態(tài)。

3.2 DN中晚期——微炎癥

在正常人類和動(dòng)物模型中,FXR和膽汁酸受體5(Takeda G protein-coupled receptor,TGR5)在腎小管和腎小球細(xì)胞中均高表達(dá),而在DN腎臟中表達(dá)下調(diào)[15]。Wang等[16]證實(shí)FXR和TGR5在DN中具有腎臟保護(hù)作用:FXR通過(guò)脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞因子和纖維化生長(zhǎng)因子協(xié)同作用改善蛋白尿,防止足細(xì)胞損傷、系膜擴(kuò)張和腎小管間質(zhì)纖維化;TGR5通過(guò)增加線粒體生物發(fā)生調(diào)節(jié)因子、氧化應(yīng)激抑制劑和脂肪酸B氧化誘導(dǎo)劑的腎臟表達(dá),達(dá)到腎臟保護(hù)作用。

4 內(nèi)毒素理論

DN早期腸道菌群代謝紊亂,益生菌減少增加了DN患者罹患內(nèi)毒素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道黏膜屏障完整性被破壞,毒素蓄積,pH值升高,腸腔內(nèi)有毒代謝物質(zhì)經(jīng)損傷的腸道黏膜屏障進(jìn)入人體循環(huán),引起全身炎性反應(yīng),出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥,導(dǎo)致終末期腎臟病發(fā)展[17]。菌群失調(diào)腸道增加的LPS觸發(fā)免疫細(xì)胞中toll樣受體介導(dǎo)的促炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致下游的核因子κB信號(hào)通路的激活,造成腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥。

5 腸道微生物在DN中的應(yīng)用

5.1 改變飲食結(jié)構(gòu),口服益生菌

研究表明含有益生元纖維的功能性食品可調(diào)節(jié)腸道微生物的生成及代謝,增加糞便中SCFAs的水平,而SCFAs能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道激素、影響飽腹感、增加腸道通透性,改變患者食物攝入[18]。益生元能降低慢性腎臟病尿素氮水平、改變表皮生長(zhǎng)因子、增加糞便氮的排泄率、調(diào)節(jié)DN患者血糖水平,對(duì)抗DN患者的微炎癥狀態(tài)。

5.2 新型降糖藥物

SCFAs通過(guò)激活GPR43能夠緩解炎癥,刺激GLP-1,因此GLP-1類新型降糖藥能抑制胰高血糖分泌,避免高糖狀態(tài)下的氧化應(yīng)激反應(yīng),降低尿蛋白[19]。SGLT-2通過(guò)促進(jìn)腸道碳水化合物發(fā)酵,減少尿毒素中對(duì)甲酚硫酸酯和吲哚硫酸鹽含量,進(jìn)一步保護(hù)腎臟,預(yù)防腎臟纖維化[20]。

5.3 中醫(yī)藥治療

近年來(lái)研究證實(shí)中醫(yī)藥可通過(guò)改善腸道菌群治療DN,陳志雄等[21]發(fā)現(xiàn)黃連素可從黃柏等中藥提取,其主要成分小檗堿能改善腸道雙歧桿菌,影響LPS、TNF-α代謝,增加腸道通透性并刺激GLP-1分泌。杜小梅等[22]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方參芪地黃湯可調(diào)節(jié)腸道菌群,增加雙歧桿菌、擬桿菌等有益菌,減輕慢性炎癥及腎臟纖維化的過(guò)程。王慧娟等[23]使用補(bǔ)腎化癥湯,證實(shí)其能夠減少尿毒癥毒素(硫酸吲哚酚)和尿素氮的含量,調(diào)節(jié)腸道微生物的結(jié)構(gòu),降低炎性反應(yīng)及腎損傷。

5.4 糞便菌群移植

糞便菌群移植可使紊亂的腸道微生態(tài)恢復(fù)平衡,實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療[24]。有研究報(bào)道DN患者通過(guò)糞便菌群移植后血糖控制良好,神經(jīng)病變癥狀明顯改善[25];糞菌移植能夠通過(guò)影響SCFAs含量從而對(duì)大鼠腸道菌群發(fā)揮作用。

6 小 結(jié)

綜上,目前針對(duì)DN的臨床治療方式仍不能滿足患者的遠(yuǎn)期生存需求,本文探討通過(guò)SCFAs、BA、內(nèi)毒素為靶點(diǎn)影響腸道菌群,有助于降低毒素、提高胰島素敏感性、降低機(jī)體炎癥反應(yīng),進(jìn)而延緩DN進(jìn)入終末期腎臟病,證實(shí)了中醫(yī)藥在調(diào)控腸道菌群上的優(yōu)勢(shì)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及臨床診療水平的不斷提升,未來(lái)希望學(xué)者進(jìn)一步明確腸道微生物及相關(guān)代謝產(chǎn)物對(duì)DN影響的具體作用靶點(diǎn),為DN的診斷與治療提供新思路。