王學(xué)文,程燕妮,趙慶彥

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,武漢大學(xué)心血管病研究所,心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,武漢 430060)

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)對(duì)認(rèn)知障礙影響的研究已有數(shù)十年,但兩者之間相互作用的具體機(jī)制仍未完全闡明。認(rèn)知障礙是正常認(rèn)知向癡呆發(fā)展的中間階段,當(dāng)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙危及到個(gè)人參與社會(huì)或職業(yè)活動(dòng)時(shí),通常會(huì)診斷為癡呆癥。本文即從房顫對(duì)認(rèn)知障礙的影響、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展做一綜述,為臨床防治房顫相關(guān)認(rèn)知障礙提供資料。

1 房顫導(dǎo)致認(rèn)知障礙

1977年Ott等[1]首次報(bào)道了房顫顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)6584例人群進(jìn)行了心電圖和認(rèn)知功能評(píng)估,發(fā)現(xiàn)房顫195例,癡呆癥276例,其中阿爾茨海默病(Alzheimer disease′s,AD)206例、血管性癡呆41例、其他原因的癡呆29例,認(rèn)知障礙635例。癡呆癥在房顫患者中的發(fā)病率是非房顫患者的2倍以上。2013年發(fā)表的一篇大型meta分析顯示無論既往是否有臨床卒中病史,房顫增加了40%的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來Saglietto等[3]對(duì)房顫增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)房顫增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)與既往腦血管事件無關(guān)。Papanastasiou等[4]的meta分析結(jié)果也支持這一結(jié)論,房顫雖增加了30%的癡呆風(fēng)險(xiǎn),但與腦血管事件/短暫性腦缺血發(fā)作無關(guān)。2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的房顫指南也將認(rèn)知障礙列為房顫的主要危害之一。這些結(jié)果均顯示房顫會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2 發(fā)生機(jī)制

目前認(rèn)為房顫相關(guān)的腦灌注不足、微出血、微栓子、腦血管病變、腦萎縮及炎癥因子等是房顫導(dǎo)致癡呆病理改變的潛在機(jī)制[5]。另外,房顫發(fā)病年齡較輕的患者與認(rèn)知相關(guān)性似乎更強(qiáng)。房顫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),對(duì)中風(fēng)前認(rèn)知障礙的影響越大。

2.1 房顫相關(guān)的腦組織病理改變

癡呆患者的腦組織病理改變主要是β淀粉樣蛋白纖維及tau蛋白(即微管相關(guān)蛋白)過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié),伴有神經(jīng)元炎癥、氧化應(yīng)激和廣泛的神經(jīng)元變性,這些病理改變導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,并出現(xiàn)記憶喪失、認(rèn)知功能受損、人格和判斷障礙、言語(yǔ)異常等臨床癥狀。與非房顫患者相比,永久性房顫患者出現(xiàn)神經(jīng)炎性斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)和大腦淀粉樣血管病變概率明顯升高,校正后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.47、1.40、1.50[7]。通過對(duì)328例尸檢進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)AD的神經(jīng)病理改變與曾經(jīng)有無房顫病史無關(guān),但在永久性房顫患者中較常見[7]。AD有很長(zhǎng)的潛伏期,腦影像和腦脊液分析顯示AD臨床癥狀出現(xiàn)前20年即有淀粉樣蛋白β(amyloid-beta, Aβ)水平升高和斑塊形成[6]。

淀粉樣腦血管病變(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是一種由Aβ沉積于腦動(dòng)脈、小動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁引起的腦血管疾病。Aβ在血管全層的聚集導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的丟失,隨后血管壁的破壞導(dǎo)致微血管瘤的形成和纖維素樣壞死。CAA在AD患者中的總發(fā)生率為84.9%,其中中重度CAA患者占18.9%;中度和重度CAA患者易患腦出血,也與認(rèn)知障礙和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[8]。

腦血管淀粉樣病變也影響Aβ清除路徑,導(dǎo)致Aβ聚集和Aβ聚集的循環(huán)。聚集能力較高的Aβ42在腦實(shí)質(zhì)聚集形成老年斑,聚集能力較低的Aβ40在腦血管聚集形成大腦淀粉樣血管病變。大腦淀粉樣血管病變會(huì)造成血管平滑肌功能不良,導(dǎo)致大腦循環(huán)不足,產(chǎn)生更多的Aβ。主要由tau蛋白磷酸化組成的Aβ聚集導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏繞,最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

2.2 大腦灌注減低

房顫患者心房收縮功能喪失、心輸出量減少,導(dǎo)致非腦動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生腦灌注[5]。隨著Willis環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展,大腦對(duì)房顫的適應(yīng)能力會(huì)產(chǎn)生顯著影響,使腦低灌注狀態(tài)進(jìn)一步惡化。不同類型房顫對(duì)腦血流的影響不同,328例尸檢病例的神經(jīng)病理學(xué)分析顯示永久性房顫對(duì)腦血流的影響風(fēng)險(xiǎn)高于陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫[7]。轉(zhuǎn)復(fù)竇律前后進(jìn)行的磁共振成像檢查顯示轉(zhuǎn)復(fù)竇律后全腦灌注、灰質(zhì)灌注及腦血流均增加[9],在顱內(nèi)或顱外血管疾病患者中,缺乏這些灌注補(bǔ)償能力會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡,引起或加速癡呆風(fēng)險(xiǎn)。Nishimura等[10]更具體地觀察到大腦額葉血流減少與認(rèn)知功能下降和癡呆進(jìn)展相關(guān)。

腦灌注減少導(dǎo)致腦組織氧暴露減少而引起能量代謝危機(jī),這種低氧狀態(tài)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和酸中毒,最終導(dǎo)致神經(jīng)元降解[11]。慢性低灌注、腦血流減少不僅明顯地造成缺血缺氧性損傷、改變血腦屏障的通透性,而且還增強(qiáng)Aβ前體代謝和減少其清除,造成Aβ積累,引起老年斑、淀粉樣血管病變和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成[12],這些是AD的主要病理改變。神經(jīng)纖維纏結(jié)與tau蛋白的積累有關(guān),進(jìn)而導(dǎo)致癡呆等類型的神經(jīng)退行性疾病[13]。慢性低灌注會(huì)激活tau蛋白磷酸化酶糖原合成酶激酶3β和周期素依賴性激酶5,提示低灌注直接參與tau蛋白磷酸化,與Aβ病理無關(guān)。即使沒有腦梗死,長(zhǎng)期的持續(xù)性房顫導(dǎo)致Aβ病變?cè)黾雍虯β清除失敗,這直接或間接引起tau蛋白磷酸化[14]。

2.3 血栓栓塞和卒中

研究認(rèn)為腦卒中后癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。對(duì)30項(xiàng)卒中相關(guān)癡呆研究的meta分析顯示,隨訪第1年,在醫(yī)院研究中卒中后癡呆患病率為20.3%,在人群研究中為7.4%,均不包括卒中前癡呆患者[15]。Framingham的病例對(duì)照研究顯示,即使在調(diào)整了年齡、房顫和糖尿病之后,卒中后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比仍為2.4[16]。有報(bào)道顯示,超過40%的AD患者和30%的混合性癡呆是無癥狀的微栓塞[17]。在另一項(xiàng)腦磁共振成像的回顧性研究中,大約四分之一的房顫患者出現(xiàn)無癥狀性腦梗死[18]。對(duì)一項(xiàng)935例非房顫患者進(jìn)行了為期10.6年的研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,只有房顫和顱腦核磁共振成像呈現(xiàn)出亞臨床梗死的患者表現(xiàn)出更高的認(rèn)知衰退率[19]。后續(xù)研究證據(jù)顯示卒中史不是房顫患者發(fā)生癡呆的必要因素[1],即使沒有顯性或隱性卒中,房顫仍與癡呆相關(guān)。Knecht等[20]的研究顯示,與對(duì)照組相比,無卒中的房顫患者認(rèn)知功能下降的發(fā)生率更高。房顫是否獨(dú)立于血栓栓塞和卒中成為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有待進(jìn)一步相關(guān)研究證明。

2.4 腦萎縮

Knecht等[20]研究表明房顫患者海馬體積的減少可作為遺忘綜合征、輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的指標(biāo),海馬體積減少的非卒中房顫患者的記憶力和學(xué)習(xí)任務(wù)表現(xiàn)不佳。一項(xiàng)對(duì)4251例無癡呆患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)房顫患者的腦容量降低[21]。較早診斷為房顫以及持續(xù)性房顫患者的腦容量減少與癡呆顯著相關(guān);腦灰質(zhì)比腦白質(zhì)萎縮更明顯,這可能是腦灌注不足時(shí),灰質(zhì)比白質(zhì)代謝需求更高的原因[22]。癡呆與記憶功能受損和海馬體積減少有關(guān)[23],房顫與認(rèn)知障礙的關(guān)系也可能通過這些相關(guān)機(jī)制來解釋。一項(xiàng)橫斷面研究表明,即使沒有明顯卒中表現(xiàn)的房顫患者,房顫仍然是認(rèn)知障礙和海馬萎縮的風(fēng)險(xiǎn)因素,海馬體積減少是癡呆的一種神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)[20]。

2.5 系統(tǒng)性炎癥

房顫可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥增加,炎癥增加了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng),房顫患者可能更易受到血腦屏障破壞的影響[25],引起腦微結(jié)構(gòu)改變,導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。隨著血腦屏障通透性的改變,血清炎癥因子也可以進(jìn)入腦脊液,導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和癡呆[6,26]。研究表明,較高水平的高敏C反應(yīng)蛋白與更差的執(zhí)行功能和更多的白質(zhì)微血管損傷有關(guān)[27]。最近研究顯示小鼠的腸道炎癥誘導(dǎo)腸道局部產(chǎn)生CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β/δ分泌酶,并誘發(fā)AD相關(guān)病變,后經(jīng)迷走神經(jīng)傳播至大腦,引起AD相關(guān)神經(jīng)病理改變及認(rèn)知障礙;切斷迷走神經(jīng)能夠減輕實(shí)驗(yàn)小鼠腦部AD病變,改善認(rèn)知功能障礙[28]。房顫與免疫炎癥關(guān)系密切,目前尚無此類相關(guān)研究。

神經(jīng)炎癥在癡呆的病理生理學(xué)中起核心作用,神經(jīng)免疫系統(tǒng)的激活主要由膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo),如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。炎癥會(huì)影響腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF)的表達(dá)[24],外周免疫激活顯著降低海馬和皮質(zhì)區(qū)BDNF mRNA水平,大腦對(duì)衰老和免疫應(yīng)答的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致BDNF水平降低,這一過程可能導(dǎo)致大腦可塑性和認(rèn)知功能受損。腫瘤壞死因子-α增加與低水平的BDNF有關(guān),抑制腫瘤壞死因子-α可以阻止海馬BDNF水平的降低以及應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知能力下降。載脂蛋白E4(ApolipoproteinE4,APOEε4)改變了BDNF基因遺傳多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián),攜帶這種危險(xiǎn)變異的人都具有顯著增高的β淀粉樣蛋白負(fù)荷,且認(rèn)知能力較差。

數(shù)據(jù)表明輕度認(rèn)知障礙和癡呆患者循環(huán)BDNF水平降低與認(rèn)知能力下降、海馬體積變小有關(guān)[24],還與廣泛的腦淀粉樣蛋白負(fù)荷、房顫史相關(guān)。

2.6遺傳因素

有研究分析了遺傳基因、房顫和認(rèn)知功能之間的關(guān)系。Rollo等[29]研究了112例房顫和癡呆患者,并與認(rèn)知功能正常的對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比。檢測(cè)了已知與房顫相關(guān)的基因變異(即PITX2和ZFHX3位點(diǎn))和APOEε4,發(fā)現(xiàn)APOEε4易增加早期阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)疾病進(jìn)展不利[30]。在房顫患者中,PITX2與癡呆有相關(guān)性,但APOEε4與癡呆患者房顫無相關(guān)性[29]。但近期研究顯示,危險(xiǎn)因素較多和血管病變嚴(yán)重的永久性非瓣膜性房顫和APOEε4之間的相互作用與認(rèn)知功能快速惡化的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31]。

3 房顫治療對(duì)認(rèn)知障礙的影響

3.1 抗凝治療

接受抗凝治療的房顫患者比未接受抗凝治療的房顫患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低29%,新型口服抗凝劑與華法林的直接比較無差異[32];另一項(xiàng)大型回顧性研究中,使用直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants, DOACs)的患者比使用華法林的患者癡呆風(fēng)險(xiǎn)減少了20%以上,不同類型DOACs之間無差異[33]。9項(xiàng)比較性研究的系統(tǒng)綜述和meta分析表明,DOACs如利伐沙班和阿哌沙班在預(yù)防房顫患者癡呆方面比華法林更有優(yōu)勢(shì)[34]。華法林治療相比DOAC治療顯示出較高的癡呆發(fā)生率(0.7%和0.3%,P=0.03),DOACs治療顯著減少了卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、癡呆的復(fù)合終點(diǎn)事件[35]。上述研究提示抗凝治療能夠顯著降低房顫患者癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),DOACs較華法林更具優(yōu)勢(shì)。有效抗凝時(shí)間越長(zhǎng),癡呆風(fēng)險(xiǎn)越小。一項(xiàng)2605例房顫患者接受華法林治療的研究證明有效治療時(shí)間范圍(time in the therapeutic range,TTR)與新發(fā)癡呆之間存在嚴(yán)格的相關(guān)性;隨訪4年,將TTR分為4組(0～≤25%、25%～≤50%、50%～≤75%、75～≤100%),結(jié)果發(fā)現(xiàn)TTR和癡呆之間存在間接比例關(guān)系,即癡呆風(fēng)險(xiǎn)比在前3組中更高,分別為5.34、4.10和2.57[36]。

3.2 室率和節(jié)律控制

房顫頻率和節(jié)律對(duì)認(rèn)知障礙的發(fā)病也有一定影響。心率控制方面,Cacciatore等[37]研究了538例房顫患者心室率對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響,結(jié)果顯示超出最佳范圍心室率(心室率<50次/min或>90次/min)對(duì)房顫患者10年后癡呆有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用,房顫患者心率保持在正常范圍可降低認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究顯示快室率房顫患者房室結(jié)消融后,安裝起搏器對(duì)大腦血流灌注和認(rèn)知功能改善有利[38]。

節(jié)律控制方面,雖然有研究顯示心率和節(jié)律控制對(duì)神經(jīng)認(rèn)知狀態(tài)無差異,但接受導(dǎo)管消融治療比不接受導(dǎo)管消融的房顫患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低,無房顫患者和房顫消融患者發(fā)生癡呆的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)相似[39]。近期的研究也顯示導(dǎo)管消融治療能夠減少9年內(nèi)癡呆的發(fā)生率[40],但沒有說明消融后房顫復(fù)發(fā)情況對(duì)癡呆的影響;另一項(xiàng)研究顯示消融改善隨訪1年期間的認(rèn)知功能,特別是導(dǎo)管消融前有認(rèn)知功能障礙的患者[41]。消融后無房顫復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇率維持者1年內(nèi)認(rèn)知功能測(cè)試無差異,但6.5%的房顫消融后復(fù)發(fā)呈持續(xù)性房顫的患者認(rèn)知功能障礙測(cè)試明顯較差;消融成功的房顫患者與較低癡呆風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)[42]。相比藥物治療的房顫患者,接受導(dǎo)管消融治療的房顫患者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更低[42];研究顯示消融相關(guān)的低癡呆風(fēng)險(xiǎn)與抗凝治療時(shí)間及水平不同無關(guān)。房顫導(dǎo)管消融的保護(hù)性關(guān)聯(lián)在血管性癡呆中比在AD中更明顯。由于樣本量及觀察性研究的限制,無法得出確切的結(jié)論,需要進(jìn)一步研究明確。相比頻率控制,抗凝治療房顫患者的節(jié)律控制與低癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),原因可能是節(jié)律控制患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低有助于預(yù)防后期癡呆[43]。

3.3 其他藥物治療

有研究發(fā)現(xiàn),在整個(gè)年齡組中,房顫合并高血壓的患者使用血管緊張素受體拮抗劑與癡呆發(fā)生率顯著降低相關(guān),使用袢利尿劑增加65～84歲老年患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn),噻嗪類和保鉀利尿劑與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低無關(guān)[44]。他汀類藥物被廣泛認(rèn)為具有抗炎、降脂作用,一項(xiàng)臺(tái)灣地區(qū)的研究報(bào)告顯示51253例接受他汀類藥物治療的房顫患者與未接受他汀類藥物治療的患者相比,發(fā)生非血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%[45]。

4 總結(jié)與展望

房顫導(dǎo)致腦組織認(rèn)知功能障礙病變檢出率增加,并顯著增加了認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。積極控制心室率、轉(zhuǎn)復(fù)竇律以及抗凝治療,特別是新型口服抗凝藥物的使用,能夠降低癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。房顫引起認(rèn)知障礙的具體機(jī)制尚未完全闡明,深入研究其發(fā)病機(jī)制有望進(jìn)一步提高房顫相關(guān)認(rèn)知障礙的防治水平。