張 娟 柴俊月 鄭雯琦 崔婷婷 龔 頡

（北京市第六醫(yī)院血液科，北京 100007）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是造血干細(xì)胞惡性克隆性增殖導(dǎo)致的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。目前，通過多種強(qiáng)效化療藥的聯(lián)合誘導(dǎo)化療，60%以上的成人初治AML患者可達(dá)到完全緩解（complete response，CR），但由于原發(fā)或繼發(fā)耐藥等原因，約20%的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)難治性疾病，50%以上的年輕患者和高達(dá)90%的老年患者達(dá)到CR后很快會(huì)復(fù)發(fā)[1-2]。復(fù)發(fā)患者和難治患者2年生存率分別為27%和29%，其中接受非強(qiáng)化治療的數(shù)據(jù)更令人失望，二者中位生存期分別為1.6個(gè)月和3.1個(gè)月[3-4]。目前，具有潛在治愈復(fù)發(fā)難治性AML的方法是行異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）。因此，選擇有效的治療方案提高化療的緩解率，可極大程度的提高患者Allo-HSCT的成功率，降低移植相關(guān)病死率和復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步提高血液腫瘤治愈率。CAG方案是復(fù)發(fā)難治性AML傳統(tǒng)的誘導(dǎo)緩解方法。阿糖胞苷是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期[5]。阿克拉霉素是細(xì)胞周期非特異性藥物，進(jìn)入人體后能夠迅速誘導(dǎo)幼稚的白血病細(xì)胞分化[6]。粒細(xì)胞刺激因子具有預(yù)激作用，可促進(jìn)休眠期白血病細(xì)胞達(dá)DNA合成期，并增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)阿糖胞苷的代謝作用，進(jìn)而增強(qiáng)阿糖胞苷的細(xì)胞毒性作用。同時(shí)，粒細(xì)胞刺激因子還能夠刺激粒細(xì)胞成熟，縮短化療后骨髓抑制時(shí)間，減輕相關(guān)毒性反應(yīng)。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)單一的CAG方案在化療中的效果不甚理想，且無(wú)法降低復(fù)發(fā)率，患者預(yù)后情況往往較差[7]。因此，臨床許多學(xué)者研究在CAG方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用去甲基化藥物以期獲得更好的治療效果[8-10]。阿扎胞苷為目前最具代表性的去甲基化藥物，經(jīng)過磷酸化后，其不僅作用在DNA，還可作用于RNA，通過誘發(fā)細(xì)胞損傷應(yīng)答反應(yīng)和抑制甲基轉(zhuǎn)移酶使DNA低甲基化[11]?；谏鲜隼碚?，本研究探討CAG方案聯(lián)合去甲基化藥物-阿扎胞苷對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML患者的療效，并與單一的CAG方案進(jìn)行對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年7月至2021年7月在北京市第六醫(yī)院血液科住院的復(fù)發(fā)難治性AML患者隨機(jī)分為兩組，以接受阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案的為Aza+CAG組，單一CAG方案的為CAG組。所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[12]。所有患者均知情，本人或者授權(quán)委托人簽署化療知情同意書。本研究經(jīng)過北京市第六醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 ①CAG組：阿糖胞苷15 mg/（m2·次），每日2次，14 d；阿克拉霉素每次20 mg，4 d；重組人粒細(xì)胞刺激因子，每次300 μg，每日1次，14 d；以28 d為1個(gè)療程。阿克拉霉素前12 h給予重組人粒細(xì)胞刺激因子。②Aza+CAG組：在CAG方案治療的基礎(chǔ)上給予阿扎胞苷75 mg/（m2·次），每日1次，28 d為1個(gè)療程。

1.2.2 支持治療 所有患者在化療過程中均給予對(duì)癥支持治療。①保持病房衛(wèi)生：按時(shí)對(duì)病房進(jìn)行紫外線照射殺菌。②注意口腔護(hù)理：用復(fù)方氯己定漱口。③預(yù)防肛周感染；用安兒碘溶液坐浴。④保護(hù)重要臟器功能：應(yīng)用止吐藥物、保肝藥物、營(yíng)養(yǎng)心肌藥物。⑤骨髓抑制期時(shí)及時(shí)進(jìn)行消毒隔離，根據(jù)病情應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子提高粒細(xì)胞水平，及時(shí)予以抗感染治療。⑥糾正貧血：血紅蛋白＜60 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液。⑦控制出血：血小板＜20×109/L或有臨床出血癥狀時(shí)輸注新鮮血小板。⑧對(duì)其他并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)化療前后患者臨床癥狀、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、骨髓象變化、心電圖情況?；熃Y(jié)束后根據(jù)患者臨床癥狀，血細(xì)胞計(jì)數(shù)（白細(xì)胞＞2×109/L），復(fù)查骨穿，明確骨髓情況。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及血常規(guī)、骨髓象檢查結(jié)果評(píng)價(jià)療效[12]，將療效分為CR、部分緩解（partial remission，PR）、未緩解（no remission，NR）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照藥物不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC 4.0）觀察并記錄患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)參照白血病量表的條目篩選制定生存量表，累計(jì)積分越低表示患者臨床癥狀越少，生活質(zhì)量越高。評(píng)價(jià)治療前后患者的生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床特點(diǎn) 2018年7月至2021年7月共68例難治復(fù)發(fā)AML患者入組，中位年齡50歲。36例接受了阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案治療，中位年齡51歲，32例接受了CAG方案治療，中位年齡52歲。兩組患者的年齡、性別、FAB分型及染色體核型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 1個(gè)周期化療后，Aza+CAG組患者總有效率顯著高于CAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 血液學(xué)不良反應(yīng)主要是不同程度的骨髓抑制，但Aza+CAG組患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間快于CAG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（±s）

表3 兩組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（±s）

2.4 兩組非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 非血液學(xué)的不良反應(yīng)主要是感染，兩組患者感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.5 兩組生活質(zhì)量比較 化療后兩組患者生活質(zhì)量量表積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 阿扎胞苷AZA+CAG組與CAG組的生活質(zhì)量比較（±s）

表5 阿扎胞苷AZA+CAG組與CAG組的生活質(zhì)量比較（±s）

3 討論

復(fù)發(fā)難治性AML因具有較復(fù)雜的病理和分子機(jī)制，存在療效差、生存期短的問題。近年來(lái)，DNA甲基化與AML發(fā)病的關(guān)系越來(lái)越受到臨床的關(guān)注。異常甲基化可能是骨髓惡性腫瘤的重要發(fā)病機(jī)制[13-14]。去甲基化藥物是一種偶氮核苷，不僅可與惡性腫瘤的DNA和RNA結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性和特異性細(xì)胞周期抑制作用，而且可作用于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，降低去甲基化水平，恢復(fù)被抑制的抑癌基因表達(dá)，繼而恢復(fù)造血干細(xì)胞的正常生長(zhǎng)及分化能力[15-16]。CAG化療方案具有較好的抗白血病作用，且化療毒性反應(yīng)較輕。本研究將阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案用于治療復(fù)發(fā)難治性AML，總有效率達(dá)86.11%，明顯高于單一的CAG方案，考慮為阿扎胞苷與CAG方案聯(lián)合應(yīng)用增加了化療藥物的抗腫瘤作用。此外，阿扎胞苷聯(lián)合CAG與CAG方案相比，總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為55.56%和53.13%（P=0.126），總不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯增高，化療后患者骨髓抑制和感染的發(fā)生率并無(wú)明顯增高。雖然兩組患者的胃腸道反應(yīng)較為常見，但經(jīng)過護(hù)胃、解痙等處理后可好轉(zhuǎn)，故患者耐受性尚佳。同時(shí)，阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案患者的中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間較CAG組更短，表明其用藥安全性較高。

綜上所述，阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML的療效確切，具有較好的疾病緩解率，且不會(huì)增加誘導(dǎo)治療的相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)能夠有效改善患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。本研究下一步需要擴(kuò)大樣本量以獲得更準(zhǔn)確的研究結(jié)果。