楊芳，馬開立，楊帆

（河南科技大學動物科技學院，河南 洛陽 471003）

達氟沙星（Danofloxacin）屬于第三代動物專用氟喹諾酮類抗菌藥物，臨床常用甲磺酸達氟沙星。該藥作用于細菌的DNA 旋轉酶亞單位，抑制細菌DNA 復制及轉錄，進而產生殺菌作用。其抗菌譜廣，對大腸埃希菌（Escherichia coli）、沙門菌（Salmonella）、胸膜肺炎放線桿菌（Actinobacillus Pleuropneumoniae）、變形桿菌（Proteussp.）、敗血波氏菌（Bordetella bronchiseptica）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、支原體（Mycoplasma）和衣原體（Chlamydia）等均有優(yōu)異的殺滅效果。

達氟沙星自上市以來，以其高效、廣譜、安全和動物專用等特點，在水產養(yǎng)殖中得到了廣泛應用?，F簡述我國水產養(yǎng)殖的用藥情況，以及達氟沙星在水產動物中的藥動學、藥效學、毒性和殘留消除規(guī)律等，擬為該藥在我國水產養(yǎng)殖中的應用提供參考。

1 我國水產養(yǎng)殖用藥概況

水產養(yǎng)殖產品極大地豐富了居民的餐桌，提高了居民的生活質量[1]。但隨著養(yǎng)殖規(guī)模的不斷擴大，水產品群發(fā)性傳染病日益增多，且水質惡化及富營養(yǎng)化等因素，更是加速了疾病的傳播速度，給水產養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的經濟損失[2]。為了有效預防及治療水產養(yǎng)殖中的疾病，我國先后批準在水產養(yǎng)殖中應用一些抗菌藥、殺蟲劑及消毒劑等[3-4]。根據《水產養(yǎng)殖用藥明白紙2022 年1 號和2 號》的規(guī)定，截止到2022 年9 月30 日，我國水產養(yǎng)殖中禁止使用的藥品或化合物共有21 種（或類），停止使用的獸藥有8 種，而批準使用的獸藥共有126 種，具體種類為：中藥材和中成藥52 種、消毒劑25種、驅蟲和殺蟲藥16 種、抗生素13 種、生物制品8 種、激素類7 種、維生素類2 種、其他類2 種、抗真菌藥1 種。另外，水產養(yǎng)殖規(guī)范用藥要求“六個不用”：不用禁停用藥品、不用假劣獸藥、不用原料藥、不用人用藥、不用化學農藥、不用未批準的水產養(yǎng)殖用獸藥。按照該用藥原則，達氟沙星等獸藥在執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師開具處方后，可應用于水產養(yǎng)殖中對感染性疾病的治療。

2 達氟沙星在水產動物中的藥動學特征

水產動物，尤其是魚類的藥動學與陸生動物有顯著差別，這主要是因為魚類均為變溫動物，其體溫會隨養(yǎng)殖水溫的變化而變化。因此，魚體中的藥動學受多種因素的影響，如水溫、鹽度和水流速度等。目前關于達氟沙星在水產動物體內的藥動學研究報道相對較少，僅有關于大菱鲆（Scophthalmus maximus）、牙鲆（Paralichthys olivaceus）、鱘（Acipenseridae）、虹鱒（Oncorhynchus mykiss）和非洲鯰（Clarias gariepinus）的相關報道。

文獻[5]進行了經單次灌胃、肌內和靜脈注射后，達氟沙星在虹鱒體內的藥動學研究，給藥劑量均為10 mg/kg，同時還開展了持續(xù)藥?。〞r間為2 h，藥浴中達氟沙星質量濃度為10 mg/L）后達氟沙星在虹鱒體內的藥動學研究。以上研究中，虹鱒的飼養(yǎng)水溫均為（11.7±0.8）℃。結果表明，經靜脈注射、肌內注射、灌胃和藥浴后，達氟沙星的消除半衰期分別為25.97，42.43，41.04 和40.41 h；以上3 種血管外給藥后，達氟沙星的峰濃度分別為（3.64±0.12），（2.93±0.23）和（0.36±0.02）mg/L，達峰時間分別為0.5、4.0 和4.0 h，而達氟沙星的生物利用度則分別為105.87%、96.92%和10.09%[5]。該研究結果表明，肌內注射后，達氟沙星的吸收快且完全，灌胃給藥后吸收完全，但吸收速度減慢，而藥浴給藥后吸收慢且效果差。提示藥浴給藥可能并非水產養(yǎng)殖中達氟沙星的最優(yōu)給藥途徑。文獻[6]比較了達氟沙星在健康及嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）感染的史氏鱘（Acipenser schrenckii）體內的藥動學差異，給藥方式為單次口灌和靜注，劑量均為10 mg/kg，鱘的飼養(yǎng)水溫為（23±1）℃，結果表明，感染組中達氟沙星的吸收速度減慢，分布范圍縮小，消除速度加快，但口灌后的生物利用度差異不大。提示在應用達氟沙星治療鱘嗜水氣單胞菌感染時，應考慮感染導致的藥動學特征的變化。潘玉善等[7]開展了達氟沙星在鯽（Carassius auratus）體內的藥動學研究，在20 ℃水溫下鯽以10 mg/kg 劑量單次灌胃后，藥物吸收和分布迅速，但消除速度緩慢，吸收、分布和消除半衰期分別為0.63，4.96 和47.79 h。梁俊平等[8]開展了達氟沙星在健康大菱鲆體內的藥動學研究，給藥途徑包括單次靜脈注射及口灌，給藥劑量均為20 mg/kg體質量，大菱鲆的飼養(yǎng)水溫均為（16.0±0.6）℃。結果顯示，大菱鲆口灌達氟沙星后，藥物吸收速度緩慢，吸收半衰期為6.299 h，藥物的達峰時間為12 h，峰質量濃度為5.312 mg/L，生物利用度為66%，而消除半衰期更長，達129 h。表明達氟沙星在大菱鲆體內的吸收速度緩慢且不充分，分布較廣泛，但消除速度緩慢[8]。劉彥等[9-10]比較了達氟沙星在健康及鰻弧菌（Vibrio anguillarum）感染牙鲆體內的藥動學差異，表明與健康牙鲆相比，達氟沙星在感染牙鲆體內的藥時曲線下面積、峰濃度及生物利用度均有所下降，但消除半衰期有所延長。Aboubakr等[11]研究了在單次靜脈和肌內注射（10 mg/kg）給藥途徑下，達氟沙星在非洲鯰體內的藥動學，結果顯示，達氟沙星的消除半衰期為24.49 h，表觀穩(wěn)態(tài)分布容積達1.07 L/kg，肌內注射后達氟沙星的峰濃度和達峰時間分別為5.22 mg/L 和1 h，而生物利用度為67.12%。表明在非洲鯰體內，達氟沙星吸收較快，分布廣泛，但消除速度較慢。

3 對水產疾病的藥效學特征

文獻[5]測定了達氟沙星對分離自虹鱒的魯氏耶爾森氏菌（Yersinia ruckeri）、假單胞菌（Pseudomonasspp.）和嗜水氣單胞菌的最小抑菌濃度（MIC），在12 ℃水溫下，達氟沙星對以上3 種病原菌的MIC 值分別為0.02，3.20 和8.00 mg/L。盧彤巖等[12]開展了達氟沙星對感染嗜水氣單胞菌史氏鱘的藥效學研究，結果表明，達氟沙星對魚類嗜水氣單胞菌的MIC 和最小殺菌濃度（MBC）分別為0.05 和0.10 mg/L。也有研究人員開展了體內治療試驗[12]，比較了4 種藥物（達氟沙星、氟苯尼考、恩諾沙星和新諾明）的治療效果。結果顯示，達氟沙星以2.5，10.0 和20.0 mg/kg 劑量連續(xù)口灌給藥4 次，感染鱘的死亡率分別為15%，0 和0；而氟苯尼考、恩諾沙星和新諾明分別以50，10 和100 mg/kg 劑量給藥后，死亡率也均為0。結果表明，中、高劑量的達氟沙星對感染嗜水氣單胞菌的史氏鱘的治療效果與恩諾沙星（10 mg/kg）相近，但優(yōu)于氟苯尼考（50 mg/kg）和新諾明（100 mg/kg）。

4 在水產動物中的毒性研究

目前關于達氟沙星對水產動物的毒性研究主要集中于鱘。文獻[13]采用口灌和腹腔注射2 種途徑給藥，觀察記錄試驗魚的行為及死亡情況。結果表明，達氟沙星對鱘的半數致死量（LD50）分別為1 502.10 mg/kg 和419.47 mg/kg，對鱘的損傷主要表現在肝臟，通過組織切片及電鏡觀察，發(fā)現肝細胞索狀結構消失，肝組織呈彌漫性壞死，肝細胞腫脹，核腫脹變形，竇狀隙腔變窄，并且肝細胞內充滿脂滴，線粒體脊斷裂，線粒體破裂，粗面內質網結構疏松有斷裂，滑面內質網數量明顯減少，溶酶體破裂。徐連偉等[14]研究了達氟沙星對施氏鱘非特異性免疫功能的影響，結果表明，達氟沙星對肝臟和血清溶菌酶含量具有抑制作用，同時使白細胞數量和細胞吞噬百分比降低。表明該藥能夠顯著降低施氏鱘的非特異性免疫能力。盧彤巖等[15]研究了達氟沙星對施氏鱘肝臟抗氧化功能和轉氨酶活性的影響，發(fā)現在高劑量（50或100 mg/kg）下，達氟沙星對肝臟的抗氧化損傷顯著；20 mg/kg 劑量下，達氟沙星對施氏鱘的肝臟沒有明顯的氧化功能損傷，且對肝臟的毒性作用也很小[15]。盧彤巖等[16]研究了達氟沙星對史氏鱘紅細胞抗氧化功能及微核形成的影響，發(fā)現達氟沙星在試驗劑量內（20~100 mg/kg），對史氏鱘紅細胞核微核率沒有明顯的影響，但紅細胞的核異常率呈明顯升高[16]。徐連偉等[17]還考察了達氟沙星對史氏鱘血漿及肝臟蛋白含量的影響，發(fā)現達氟沙星對史氏鱘血漿蛋白含量無顯著影響，但對肝臟蛋白含量有一定的影響，具體表現為各劑量組（20，50 和100 mg/kg）肝臟蛋白含量均低于空白對照組。

5 在水產動物及水產品中的殘留情況

《食品中獸藥最大殘留限量》（GB 31650—2019）中規(guī)定，達氟沙星的殘留標志物為原型藥物，在魚中的殘留靶組織為皮+肉，其中的最大殘留限量（MRL）為100 μg/kg。為了有效監(jiān)測水產品及水產養(yǎng)殖環(huán)境中的達氟沙星濃度，研究人員建立了多種檢測方法，包括高效液相色譜法[7，18-19]、超高效液相色譜法[20]、高效液相色譜-串聯質譜法[21]和膠體金免疫層析法[22]，涉及到魚[7，18]、對蝦[21]、養(yǎng)殖水體[23]和池塘底泥[24-25]等。利用這些檢測方法，研究人員對水產品中達氟沙星的殘留量進行了監(jiān)測。董峰光等[26]收集了煙臺地區(qū)806 份動物源性食品，其中水產品、甲殼類和雙殼類食品共計317 份，利用國標監(jiān)測方法，在這些水產品中均未檢出達氟沙星。劉少穎等[27]在杭州市隨機采集了包括河蝦和小龍蝦在內的88 份動物性食品，采用超高效液相色譜-串聯質譜法，檢測了其內多種氟喹諾酮類藥物的殘留情況，發(fā)現氟喹諾酮類獸藥的總檢出率為19.4%，其中恩諾沙星被檢出的比例最高，達68.4%；達氟沙星未被檢出[27]。

目前有關達氟沙星在水產動物體內的殘留消除規(guī)律的研究報道較少，現有的研究多集中于水產品中達氟沙星的濃度篩查監(jiān)測。潘玉善等[7]報道了鯽單次灌胃達氟沙星（10 mg/kg）后，藥物在其各組織中的殘留消除規(guī)律，發(fā)現達氟沙星在鯽皮膚中消除速度最慢，消除半衰期長達177 h，其次為肌肉（51 h）、肝胰臟（44 h）和腎臟（33 h）；以皮膚作為殘留靶組織，該給藥方案下，達氟沙星的殘留休藥期不應短于23 d[7]。

6 結語

與早期的喹諾酮類藥物相比，達氟沙星具有高效、低毒的優(yōu)點，在水產動物疾病防治方面發(fā)揮了非常重要的作用。但隨著使用時間的延長，一些致病菌可能會對達氟沙星逐漸產生耐藥性，且達氟沙星在高濃度下有一定的肝臟毒性。因此，在水產養(yǎng)殖中，一定要合理規(guī)范使用達氟沙星，同時還要進一步加強藥動學、殘留消除和檢測技術開發(fā)等方面的研究，以有效保證達氟沙星在水產病害防治中的科學性，以及在水產養(yǎng)殖中應用的安全性。