馬宇敏，馬松華，沈麗華，陳偉觀

（1 江蘇省南通市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，南通 226002；南通大學(xué)附屬醫(yī)院2 神經(jīng)內(nèi)科，3 康復(fù)醫(yī)學(xué)科）

帕金森?。≒arkinson′s disease,PD）作為神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，以運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)，而胃腸道功能紊亂曾被認(rèn)為是PD 患者的晚期表現(xiàn)，后來逐漸發(fā)現(xiàn)一些胃腸道癥狀在疾病早期就已出現(xiàn)，甚至是首發(fā)癥狀。這些胃腸道癥狀可能會(huì)導(dǎo)致抗PD 藥物的吸收減少、作用蓄積，從而加重患者的運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。此外，PD 患者的胃腸道癥狀涉及整個(gè)消化道，貫穿疾病全程，可能會(huì)引起認(rèn)知功能下降、腹痛、吸入性肺炎甚至腸梗阻等一系列并發(fā)癥[2]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。大量研究[3-4]表明PD 的發(fā)生發(fā)展與胃腸道的病理生理改變密切相關(guān)，胃腸道甚至可作為疾病向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）傳播的途徑?；诖?，本文就PD 患者胃腸道癥狀的病理生理、臨床表現(xiàn)及治療等方面的進(jìn)展做一綜述。

1 病理生理

1.1 α-突觸核蛋白 α-突觸核蛋白是一種在CNS突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，與PD 的發(fā)病機(jī)制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)[5]。大量證據(jù)[6]表明，在大多數(shù)PD 患者的腸道中可以發(fā)現(xiàn)病理性α-突觸核蛋白的存在。α-突觸核蛋白的異常沉積累及了PD患者由食管到直腸的全消化道肌層及黏膜下層神經(jīng)叢，與腸神經(jīng)元損傷相關(guān)，可能是胃腸道功能障礙的基礎(chǔ)[6]。H.BRAAK 等[7]提出病理性α-突觸核蛋白起源于腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system,ENS）和嗅球，并通過迷走神經(jīng)傳播至腦干、中腦、基底前腦，最終累及皮層區(qū)域。α-突觸核蛋白與PD 患者消化道癥狀之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。有研究[8]指出，與接受選擇性或超選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)（這兩種方法都使迷走神經(jīng)部分保持完整）相比，為治療潰瘍病接受完全性迷走神經(jīng)切斷術(shù)的人群罹患PD 的可能性更小，這也支持PD 病理改變通過迷走神經(jīng)擴(kuò)散至CNS 的說法。嗅球和ENS 黏膜是可以吸入或攝入暴露在環(huán)境中的物質(zhì)，環(huán)境因素如飲食、毒素、腸道微生物以及其他環(huán)境病原體可能在觸發(fā)和傳播PD 病理中起著重要作用，可能與遺傳相關(guān)[9]。

1.2 腸道炎癥與菌群 腸道通透性增加以及細(xì)菌與其產(chǎn)物的移位可能導(dǎo)致胃腸道炎癥和氧化應(yīng)激，從而啟動(dòng)ENS 中α-突觸核蛋白的蓄積[10]。PD 患者結(jié)腸活檢中也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)失調(diào)和促炎癥因子的大量表達(dá)[10]，此類神經(jīng)炎癥性產(chǎn)物可改變腸上皮層屏障的滲透性。腸道菌群通過不同機(jī)制調(diào)節(jié)腸道屏障與腸-腦軸的相互作用[11]。PD 患者腸道菌群的變化可能導(dǎo)致α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊。而腸道菌群誘發(fā)的先天免疫系統(tǒng)失調(diào)可能會(huì)加重α-突觸核蛋白的炎癥反應(yīng)[6]。目前已證實(shí)接觸農(nóng)藥、重金屬、吸煙或攝入咖啡因等因素會(huì)造成腸道微生物群失調(diào)，從而影響PD 的發(fā)生[11]。研究[12]表明，與年齡匹配的對(duì)照組相比，PD 患者中不僅腸道菌群減少，糞便短鏈脂肪酸的濃度也隨之減少，而這一現(xiàn)象可能誘導(dǎo)ENS 的改變，導(dǎo)致PD 患者的胃腸道功能障礙。Y.W.QIAN 等[13]也已證實(shí)，中國(guó)的PD 患者存在明顯的腸道菌群失調(diào)。腸道菌群與PD 的因果關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 流涎 PD 患者流涎的發(fā)生率為10%～81%，是健康對(duì)照組的5～10 倍[14]。流涎可能引起社交尷尬、口腔衛(wèi)生差、口臭、口腔內(nèi)隱匿性細(xì)菌增加，甚至可以增加吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響了PD 患者的生活質(zhì)量。流涎的發(fā)生與PD 患者吞咽頻率、效率的下降以及不自主的張嘴、吞咽功能下降均有關(guān)[15]。

2.2 吞咽障礙 在中國(guó)PD 患者中，吞咽障礙發(fā)生率高達(dá)87.1%[16]。PD 患者吞咽障礙可導(dǎo)致藥物攝入不足、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水和繼發(fā)性肺炎等并發(fā)癥，其中繼發(fā)性肺炎是導(dǎo)致PD 患者首要死因[17]。性別、年齡、病程和流涎似乎均與PD 患者吞咽障礙的發(fā)生有關(guān)[17]。吞咽過程中的所有階段，包括口腔、咽部或食管的功能異常均可能導(dǎo)致吞咽障礙。PD 的吞咽障礙可能由咽期30 對(duì)橫紋肌的僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩及食管橫紋肌、平滑肌的運(yùn)動(dòng)障礙共同引起。纖維鼻咽喉鏡吞咽功能檢查被認(rèn)為是診斷口咽部吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 胃排空障礙 胃排空障礙的臨床表現(xiàn)為食欲減退、早期飽腹感、腹脹、惡心嘔吐，可能導(dǎo)致體質(zhì)量減輕、營(yíng)養(yǎng)不良及脫水。胃竇收縮受損及幽門括約肌異常松弛可能是導(dǎo)致PD 患者胃排空異常的主要原因[14]。胃排空時(shí)可以促進(jìn)胃促生長(zhǎng)素分泌，加強(qiáng)胃腸動(dòng)力，從而為攝取食物作準(zhǔn)備。胃促生長(zhǎng)素功能異?？赡芘cPD 的胃排空障礙有關(guān)。此外，左旋多巴可能誘導(dǎo)胃排空障礙，加重PD 患者的胃腸道癥狀。同時(shí)，由于左旋多巴必須到小腸才能被吸收，胃排空異常還可能導(dǎo)致對(duì)左旋多巴的延遲反應(yīng)和劑量衰竭，從而影響PD 患者的治療效果[18]。消化道造影是確認(rèn)胃排空異常的金標(biāo)準(zhǔn)，而膠囊內(nèi)鏡由于可以直觀地提供更多的消化道信息而受到關(guān)注。

2.4 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,HP）感染及小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）HP 被公認(rèn)為是消化道潰瘍及腫瘤的危險(xiǎn)因素，而它引起的全身性慢性炎癥反應(yīng)可能影響PD的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展[19]。目前有證據(jù)[20]表明HP 的感染會(huì)干擾左旋多巴的吸收，從而影響PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，而根除PD 患者的HP 可以改善運(yùn)動(dòng)功能，且改善程度隨時(shí)間而逐步增加。HP 感染的非侵入性檢測(cè)包括尿素呼氣試驗(yàn)、糞便抗原檢測(cè)和血清學(xué)檢測(cè)。胃鏡檢查有助于檢測(cè)活動(dòng)性HP 感染，且可直接觀察胃炎的嚴(yán)重程度。

SIBO 主要表現(xiàn)為小腸細(xì)菌密度增加，并出現(xiàn)結(jié)腸的菌種，從而導(dǎo)致機(jī)體吸收不良。SIBO 的主要臨床表現(xiàn)為腹脹，54%的PD 患者存在SIBO[21]，并推測(cè)小腸運(yùn)動(dòng)功能受損可能是其原因之一。需引起注意的是合并SIBO 的PD 患者相較未合并SIBO 者更易對(duì)左旋多巴產(chǎn)生不穩(wěn)定反應(yīng)，例如“關(guān)”期時(shí)間的增加、延遲反應(yīng)和劑量失效等。此外，SIBO 的存在似乎與PD 運(yùn)動(dòng)障礙的加重有關(guān)[22]。SIBO 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是小腸細(xì)菌培養(yǎng)，但由于該檢查具有侵入性，臨床上普遍使用乳果糖呼氣試驗(yàn)和葡萄糖呼氣試驗(yàn)協(xié)助診斷。

2.5 便秘及腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）便秘的臨床表現(xiàn)包括排便次數(shù)減少，排便不成功，排便時(shí)直腸排空不全、排便不盡感及手法輔助排便。北京天壇醫(yī)院研究[23]指出在306 例中國(guó)PD 患者中，便秘的發(fā)生率高達(dá)61.4%，其中有24.5%在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前發(fā)生便秘，提示便秘是PD 的前驅(qū)癥狀之一。便秘可以出現(xiàn)在PD 的各個(gè)階段，并隨著疾病的進(jìn)展而加重。與震顫型相比，僵直型患者便秘的發(fā)生率更高[24]。便秘的發(fā)生與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的延長(zhǎng)和排便時(shí)盆底括約肌協(xié)同失調(diào)有關(guān)。此外，便秘也是PD 患者服用抗膽堿能和多巴胺能藥物的不良反應(yīng)。

目前針對(duì)PD 患者IBS 的研究較少。T.MISHIMA等[25]指出，PD 患者中IBS 的發(fā)生率為17%，明顯高于正常人群。一項(xiàng)研究[26]證實(shí)IBS 組PD 總發(fā)病率是非IBS 組的1.76 倍。IBS 與PD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且隨著年齡的增長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。但這兩組研究的樣本量均有限，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)IBS 與PD 之間的關(guān)系。

3 治 療

所有合并有胃腸道癥狀或多巴胺能藥物反應(yīng)欠佳的PD 患者均應(yīng)接受相關(guān)評(píng)估及治療。優(yōu)化抗PD藥物、使用益生菌及相關(guān)對(duì)癥處理均可能改善胃腸道癥狀。

3.1 PD 藥物 針對(duì)PD 的治療主要是通過增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)傳遞來緩解運(yùn)動(dòng)癥狀。最常用的藥物是左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑。左旋多巴主要針對(duì)運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)許多非運(yùn)動(dòng)癥狀治療效果欠佳。左旋多巴可能誘發(fā)胃排空障礙，加重PD 患者的胃腸道功能障礙。因此，針對(duì)存在胃腸道功能障礙的PD 患者，可適當(dāng)減少左旋多巴劑量，減少不良反應(yīng)。

3.2 益生菌 目前抗PD 藥物并不能延緩PD 本身的疾病進(jìn)展，也不能直接針對(duì)腸-腦軸阻止PD 病理的擴(kuò)散。而益生菌作為特定的微生物可以維持腸道微生物群的穩(wěn)定。研究[27]顯示益生菌具有保持腸道上皮的完整性，保護(hù)腸道黏膜屏障，調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)以及抑制致病性細(xì)菌生長(zhǎng)等多種作用。

3.3 對(duì)癥處理 治療PD 患者流涎可通過減少唾液分泌或改善吞咽功能來實(shí)現(xiàn)。使用抗膽堿能藥物可減少唾液分泌，A 型肉毒毒素可通過阻斷自主神經(jīng)節(jié)和影響神經(jīng)肌肉接頭，具有抗膽堿能作用，可采用超聲引導(dǎo)下頜下腺注射肉毒毒素治療流涎。呼氣肌肌力訓(xùn)練和視頻輔助吞咽治療對(duì)PD 患者吞咽障礙有效。需注意的是，如PD 患者存在重度吞咽障礙，口服藥物困難，可采用腸管、羅替戈丁透皮貼劑或皮下注射阿撲嗎啡等方法[14]。此外，還可使用胃腸動(dòng)力藥物如多潘立酮改善癥狀。深部腦刺激（deep brain stimulation,DBS）可加快咽部吞咽時(shí)間，從而改善吞咽困難癥狀[28]。幽門括約肌注射A 型肉毒毒素[29]以及DBS 治療[30]可能會(huì)改善胃排空障礙，但樣本量較少，需進(jìn)一步研究。

三聯(lián)治療方案（質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林1 g bid+克拉霉素500 mg bid，連用7 d）被認(rèn)為是根除HP 的一線治療，同樣適用于PD 患者[31]。各種抗生素（包括環(huán)丙沙星、甲硝唑、新霉素、諾氟沙星和多西環(huán)素等）均被提議用于SIBO，但目前對(duì)于最優(yōu)劑量和治療時(shí)間并未達(dá)成共識(shí)。研究[32]指出，使用利福昔明根除SIBO 后可改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)功能。但是由于PD的持續(xù)存在，SIBO 的復(fù)發(fā)率很高。

針對(duì)PD 便秘的治療應(yīng)首先考慮非藥物治療，包括飲食習(xí)慣的調(diào)整，增加攝入纖維素含量高的食物，增加飲水量，以及增加日常活動(dòng)以促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)等。滲透性瀉藥是唯一被證實(shí)治療PD 便秘有效的藥物，其中聚乙二醇是目前最有效的劑型。

4 展 望

PD 患者中消化道癥狀出現(xiàn)較早且影響廣泛，似乎與PD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。腸道是否能作為PD 病理的起始點(diǎn)需進(jìn)一步研究。胃腸道癥狀作為PD 患者的并發(fā)癥，加重了患者的痛苦，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，需引起臨床醫(yī)師的重視。針對(duì)PD 患者消化道癥狀的處理，除對(duì)癥治療外，還包括優(yōu)化抗PD 藥物，因此需要多科室合作，研究新的藥物和非藥物的治療手段。