劉 悅 劉歆怡 于愛紅

首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院影像放射科 (北京 100088)

化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)質子交換機制基礎上克服了磁共振波譜成像(magnetic resonance spetroscopy，MRS)對一些物質濃度的限制，而研究開發(fā)的一種新的可以間接檢測代謝物分子的磁共振技術。這種技術能夠反映細胞代謝和神經元活動的生化特征，在研究神經和精神疾病的腦代謝方面有良好的發(fā)展前景。本文回顧了CEST成像在中樞神經系統(tǒng)疾病中的現(xiàn)狀和應用。

1 CEST的基本原理

CEST技術是基于觀察兩個質子池之間的飽和信號轉移，自由水的質子池和可交換的不穩(wěn)定質子池?？山粨Q不穩(wěn)定質子池被施加一個飽和射頻脈沖，通過化學交換將這種飽和傳遞給水質子引起水信號的下降，然后通過磁共振信號，間接檢測到了可交換的質子、分子與自由水之間的化學交換[1]。CEST MRI可以使用非對稱磁傳遞率(magnetization transfer asymmetry,MTRasym)來定量結果[2]。由于飽和化合物中低濃度的溶質的質子，單一的飽和轉移不產生充分的對比效應，需要通過重復交換飽和實現(xiàn)對比放大效應。CEST技術一般通過生成Z譜圖(橫坐標為不同質子相對于自由水質子的共振頻率，縱坐標為施加對應的飽和脈沖后的殘留水信號)來更直觀地體現(xiàn)溶質的化學交換特性。實現(xiàn)CEST技術需要兩個交換池之間的譜線要互相分開，不會相互影響。CEST技術的檢測與交換率、相對于水的共振頻率、pH值、溫度和磁場強度有關。CEST對比的空間分辨率和靈敏度高于MRS。然而大多數(shù)代謝物具有重疊的MR頻率，準確的濃度受影響，學者們據(jù)此進行研究，進一步優(yōu)化受干擾的因素，精準CEST數(shù)據(jù)[3]。CEST對改變拉莫爾頻率的B0場不均勻性非常敏感，Kim等人[1]為了糾正這一問題提出了通過對水信號周圍的飽和脈沖進行更精細的采樣。

2 內源性CEST對比劑成像

內源性對比的CEST成像在臨床前和臨床研究中得到了廣泛的探索[4]。中樞神經系統(tǒng)疾病的代謝或功能活動，以及神經遞質的分布可以通過酰胺CEST成像(amid proton transfer,APT)[5]、葡萄糖CEST成像[6]、谷氨酸CEST成像[7]。內源性對比劑無需任何注射，而且克服了穿越血腦屏障的問題[8]，因而這些成像技術也是本文綜述的重點。

近年來，內源性CEST成像通過檢測酰胺(-NH)、葡萄糖(Glucose)、谷氨酸(Glutamate)和肌酸(Creatine)等質子，它是一種中樞神經系統(tǒng)疾病在早期神經生物學方面的一種檢測方法，提高疾病的早期診斷率。

2.1 APT成像APT成像是PH敏感的成像技術，也是CEST一種成像技術，通過測量組織中酰胺質子濃度的高低，評估檢測組織內蛋白質含量的多少[5]。

2.1.1 缺血性腦卒中 研究表明，腦組織在急性腦缺血時pH值降低，通過APT監(jiān)測pH值可以檢測到腦缺血，并有可能成為臨床影像學的一種診斷工具[9]。缺血性腦卒中再灌注治療的主要目的是恢復可搶救的腦組織，最大限度地減少梗死的面積。缺血半暗帶是指可以及時恢復局部組織的血流和改善組織代謝以避免形成壞死的組織[10]。目前臨床評估缺血半暗帶的方法是通過磁共振成像和造影劑的應用[11]。然而，這種評估方法往往導致缺血半暗帶范圍評估的不準確性，會出現(xiàn)高估良性低灌注區(qū)[12]或缺血區(qū)[13-14]。CEST方法通過PH加權成像顯示了在缺血治療中區(qū)分這一關鍵區(qū)域的可能性[15-16]。Zhou等人[9]報道了缺血半暗帶的特征，表明了APT成像在顯示缺血損傷區(qū)域的潛力，包括良性低灌注區(qū)、可挽救的半暗帶和不可逆的缺血核心。在此基礎上，近年來發(fā)表了許多關于APT成像在腦卒中的診斷[17-19]、疾病進展[20]和治療監(jiān)測[21]方面的潛在應用價值。雖然APT成像在這些應用中顯示了一些前景，但仍需要進一步的開發(fā)和更多的研究來驗證將APT成像轉化為臨床的實踐應用。

2.1.2 腦腫瘤 APT成像的技術不僅用于診斷、監(jiān)測和治療腦缺血，而且是一種研究腦腫瘤的方法。酰胺質子的濃度越低，腦腫瘤惡性程度越低，APT圖像的腫瘤信號強度也越低，反之越高。APT成像可以區(qū)分高、低級別腫瘤[22]，Zhou等人[23]首次研究了APT成像在3TMRI評估膠質瘤級別中的可行性。結果表明，在經病理組織學證實為高級別的腦腫瘤中，實性部分的APT信號明顯高于水腫或壞死區(qū)。而在低級別腦腫瘤中，APT成像與周圍組織信號相當?；谶@些評估效果，APT成像也被廣泛應用于不同級別腦腫瘤的評估，包括將惡性腫瘤組織與其他病理成分相區(qū)別，如水腫、放射性壞死、轉移，并監(jiān)測臨床治療后惡性膠質瘤的病變進展情況[24]。APT成像也可以更好地區(qū)別腦腫瘤性腫塊與感染性腫塊[25]。Debnath等人對APT成像的研究結合4型歸一化和病變感興趣區(qū)參數(shù)直方圖的方法鑒別腫瘤性和感染性腫塊以及顱內不同腫塊的區(qū)別。

2.1.3 神經系統(tǒng)退行性疾病 APT成像技術在帕金森病(Parkinson's disease,PD)中，可以檢測不同大腦區(qū)域的神經元減少和蛋白質積累[26]，PD患者蒼白球、殼核和尾狀核在3.5ppm的APT信號顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)[27]PD患者臨床癥狀進展程度越快，患者黑質APT信號下降程度越明顯，這與多巴胺神經元的缺失可能有關。由此，APT成像具有整體評估PD疾病發(fā)展程度的潛力。在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)中，海馬MTRasym(3.5ppm)值不僅可以區(qū)分AD患者與對照組，而且與AD的病情嚴重程度有良好的相關性，這將有助于監(jiān)測AD患者的病情。研究表明，APT成像可能為AD的無創(chuàng)分子診斷提供潛在的影像生物學標志物[28]。

2.2 谷氨酸CEST成像 (GluCEST)谷氨酸是大腦中濃度最高的興奮性神經遞質，參與控制許多中樞神經系統(tǒng)的功能，因此與一些神經系統(tǒng)疾病有關。如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化癥[29-30]，過量的谷氨酸可以引起神經細胞的損害或死亡。有研究表明情緒障礙患者大腦不同區(qū)域谷氨酸水平有變化[31]，精神分裂癥患者谷氨酸水平也有異常[32]。因此大腦中谷氨酸可能成為中樞神經系統(tǒng)疾病和精神障礙疾病診斷的風險標記物。7T GluCEST的使用有望進一步闡明精神病的進展，可能提供一種檢測神經精神疾病的方法，并可能增強藥物治療靶向性[33]。Cai等人[34]發(fā)現(xiàn)GluCEST能在無創(chuàng)的情況下得到準確的量化，與傳統(tǒng)的氫質子MRS相比，GluCEST成像具有更好的空間分辨率，而且不受谷氨酰胺干擾，可以更精準地觀察到谷氨酸濃度的分布改變。

γ-氨基丁酸(GABA)在大腦抑制中起著重要的作用，是最主要的抑制性神經遞質，γ-氨基丁酸和谷氨酸失衡可能在精神疾病中起關鍵作用。GABACEST成像可能作為一種有用的工具，用于測量精神疾病中的GABA神經元的活動[35]。目前，GABACEST成像技術還在持續(xù)迭代研究中。

2.3 肌酸CEST成像(CrCEST)肌酸是細胞能量的主要來源[36]。2012年，CEST技術開發(fā)了一種高分辨率肌酸成像，可以獲得更好的空間分辨率，而不會受到磷酸肌酸信號影響[37]。CrCEST為測定不同病理條件下體內肌酸的變化提供了一種新的方法。肌酸是腫瘤代謝的生物能量標志物，研究發(fā)現(xiàn)[38]CrCEST技術可用于研究腦腫瘤中肌酸的分布，確定腫瘤分級以及監(jiān)測療效。CrCEST也被用于研究癲癇發(fā)作。一項研究表明，在小鼠誘發(fā)癲癇發(fā)作后，在受影響區(qū)域肌酸信號會增加[39]。

3 外源性CEST對比劑成像

除了作為內源性物質存在于組織中外，具有可交換質子的化合物也可以通過靜脈內給藥產生外源性CEST對比劑成像。CEST外源性對比劑主要有兩類。(1)反磁性對比劑(diamagnetic CEST,DiaCEST)：在其化學結構中大多有可交換的質子，屬于胺(N-H)、酸或醇(O-H)功能。DiaCEST被廣泛應用于基因跟蹤、細胞標記[40]。(2)順磁性對比劑(paramagnetic CEST,ParaCEST)：大部分外源性對比劑屬于ParaCEST，主要由鑭族元素合成，可使水中的質子發(fā)生顯著的化學位移，可以有效地提高CEST效應[41]。ParaCEST仍未在臨床應用，主要因為所含金屬離子的潛在毒性[42]。然而，隨著技術的快速發(fā)展，可以提高ParaCEST的穩(wěn)定性和熱力學水平[43]，不久的將來可以實現(xiàn)這一技術應用。

3.1 葡萄糖CEST成像 (GlucoCEST) 腫瘤組織的生長和增殖需要葡萄糖供給能量。GlucoCEST在2012年首次開發(fā)，D-葡萄糖作為外源性CEST對比劑進行成像，Chan KW等人提出D-葡萄糖可以作為腫瘤檢測試劑，且這種試劑可被降解[44]。注射D-葡萄糖不僅可以檢測腫瘤，而且還可以顯示兩種不同腫瘤細胞系(MDA-MB-231和MCF-7)之間的差異。GlucoCEST也可進行腦腫瘤的動態(tài)灌注研究[45]，這種技術可探討血腦屏障的完整性，并可測試動態(tài)葡萄糖增強(dynamic glucose enhancement,DGE)成像的可行性。在腫瘤中注射D-葡萄糖后，與其他腦組織相比，腫瘤組織的GlucoCEST信號都有所增加。此外，Wang等人[46]使用DGE成像并將其與PET進行比較，結果顯示這兩種技術在頭頸部腫瘤患者中具有良好的相關性。應用DGE成像替代PET，可避免患者的檢查輻射。

4 CEST技術的總結及展望

CEST技術是MRI分子成像領域的一種創(chuàng)新工具，是一種潛在的非侵入性檢查工具。與其他MRI造影劑(如釓基造影劑和鐵基造影劑)相比，CEST技術僅由一種特定的射頻脈沖激活,不僅不需要注射任何造影劑，還可以利用人體內的物質作為天然對比劑等優(yōu)勢。目前CEST成像在中樞神經系統(tǒng)疾病及精神病學研究中得到廣泛的應用。但是，CEST成像仍受多種限制條件的影響。這一技術的實現(xiàn)需要較高的場強，圖像空間分辨率和順磁劑的穩(wěn)定性等都有待提高。CEST成像技術仍需要進一步的開發(fā)，并進行更深入的研究才能應用到臨床的實踐中。