侯卓良 袁勇貴

老年抑郁癥(late-life depression,LLD)是常見的老年精神障礙之一,在我國,超過32.55%的老年人有抑郁癥狀[1]。隨著老齡化的程度增加,LLD帶來的疾病負(fù)擔(dān)將繼續(xù)增加。與年輕人群抑郁癥相比,LLD表現(xiàn)出更多的軀體癥狀和認(rèn)知缺陷[2],提示LLD是抑郁癥中的一個(gè)獨(dú)特亞組。探究LLD的病理生理機(jī)制,有助于其診斷和治療。

LLD具有低到中等的遺傳度。抑郁癥雙胞胎研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),男性在75歲時(shí)抑郁癥狀的遺傳度為28.6%,女性為34.7%,男性和女性抑郁癥狀的遺傳性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。最新的一項(xiàng)雙胞胎研究顯示,對(duì)于首次發(fā)生抑郁年齡≤35歲的雙胞胎,遺傳率估計(jì)為24.8%,而在90歲時(shí)為14.7%[4]。因此,對(duì)LLD遺傳背景的深入探索可以增加對(duì)其精神病理學(xué)機(jī)制的理解,本文對(duì)LLD遺傳學(xué)研究中最受關(guān)注的基因以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)進(jìn)行綜述。

1 載脂蛋白E(ApoE)

ApoE是LLD遺傳學(xué)研究中最受關(guān)注的基因之一。早期的研究發(fā)現(xiàn),晚發(fā)型抑郁癥(late onset depression,LOD)病人出現(xiàn)ApoEε4等位基因的頻率明顯更高[5]。然而,另外一些研究報(bào)道了不一致的發(fā)現(xiàn),其沒有發(fā)現(xiàn)ApoEε4攜帶者患LOD的風(fēng)險(xiǎn)增加[6-7]。2015年和2017年的兩項(xiàng)Meta分析顯示,ε4等位基因和50歲以上中老年人群患抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)具有顯著關(guān)聯(lián)[8-9],但ApoE基因的匯總效應(yīng)較弱。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了ApoE基因影響抑郁癥的可能機(jī)制,發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因通過損害老年小鼠前額葉皮層和顳葉皮層中星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝,降低ATP水平和破壞線粒體功能,介導(dǎo)抑郁樣表型的發(fā)生[10]。ApoEε4通過干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的脂質(zhì)向少突膠質(zhì)細(xì)胞的輸送來損害衰老大腦中的髓鞘形成,導(dǎo)致白質(zhì)異常[11]。上述提示了ApoEε4相關(guān)星型膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在LLD發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。

由于ApoE基因是AD的風(fēng)險(xiǎn)因素,而AD的前驅(qū)癥狀可能表現(xiàn)為抑郁癥,因此有必要排除AD的影響。僅納入無AD的LLD病人進(jìn)行Meta分析,ApoE基因的效應(yīng)仍然顯著[8]。然而,也有研究顯示無論是否排除癡呆的干擾,都沒有發(fā)現(xiàn)ApoE基因與LLD的相關(guān)性[7]。更新一些的研究顯示,ApoEε4在LLD組和對(duì)照組中的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ApoEε4基因型僅與邏輯記憶Ⅰ上較差的表現(xiàn)相關(guān)[12],無癡呆的LLD病人中認(rèn)知較差的亞組更有可能攜帶ApoEε4等位基因[13]。因此,有必要考慮癡呆作為混雜因素對(duì)ApoE遺傳效應(yīng)對(duì)LLD的影響?；?環(huán)境交互作用也可能影響ApoE對(duì)LLD的作用。研究發(fā)現(xiàn),ApoEε4等位基因攜帶者的童年逆境與LLD病人的抑郁水平升高相關(guān),表明童年逆境可能增加了ApoEε4等位基因攜帶者的LLD的脆弱性[14]。此外,軀體疾病可能介導(dǎo)了ApoE與LLD的關(guān)系,例如ApoEε4基因型可預(yù)測(cè)有創(chuàng)傷性腦損傷病史的老年人群中的抑郁癥[15]。

2 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)

5-羥色胺缺乏是抑郁癥病因的最早假說之一。5-HTT由SLC6A4基因編碼,5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)(serotonin-transporter-linked promoter region,5-HTTLPR)多態(tài)性(rs4795541)的44 bp的插入/缺失可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列導(dǎo)致短(S)或長(L)等位基因。S等位基因?qū)е耂LC6A4轉(zhuǎn)錄水平降低[16]。2014年和2017年的兩項(xiàng)Meta分析顯示,5-HTTLPR的S等位基因與LLD風(fēng)險(xiǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性[9, 17]。

壓力事件是抑郁癥最相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一。5-HTTLPR多態(tài)性的不同等位基因可能調(diào)節(jié)了環(huán)境對(duì)個(gè)體的影響。在意大利老年人群中,不良生活事件與L′L′攜帶者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),一個(gè)額外的不良生活事件會(huì)使LL等位基因攜帶者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加57%,而S′S′攜帶者本身患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高,環(huán)境并不構(gòu)成額外的風(fēng)險(xiǎn)[18]。而對(duì)韓國老年人群的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)暴露于壓力性生活事件時(shí),S等位基因攜帶者表現(xiàn)出更高的LLD風(fēng)險(xiǎn)[19]。對(duì)法國人群的研究發(fā)現(xiàn),L等位基因與童年創(chuàng)傷時(shí)間相互作用,與LLD的易感性相關(guān)[16]。美國一項(xiàng)對(duì)多個(gè)種族的研究表明,壓力源和5-HTTLPR對(duì)不同種族的抑郁癥狀的影響可能不同[20]。此外,最近的一項(xiàng)Meta研究還發(fā)現(xiàn), 5-HTTLPR與壓力的交互作用是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,5-HTTLPR -壓力相互作用對(duì)抑郁風(fēng)險(xiǎn)的影響受以下時(shí)間因素的調(diào)節(jié):壓力的持續(xù)時(shí)間(即慢性與急性)和壓力結(jié)束與抑郁評(píng)估之間的時(shí)間間隔(即1年內(nèi)與1年以上),這項(xiàng)研究也間接證實(shí)S等位基因攜帶者既具有更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn),也更有能力從抑郁癥中恢復(fù)[21]。

表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),SLC6A4的多個(gè)多態(tài)性與甲基化存在相互作用,5-HTTLPR 和 5-HTTLPR/r25531 S等位基因純合子個(gè)體中,啟動(dòng)子區(qū)CpG 21和CpG 25.26 的甲基化程度降低與LLD有關(guān);對(duì)于攜帶L基因型的個(gè)體,抑郁癥名義上與CpG 21的甲基化程度較高有關(guān),表明5-HTTLPR遺傳變異也可能影響啟動(dòng)子甲基化水平并在其與抑郁癥的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮作用[22]。

3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)

研究發(fā)現(xiàn),BDNFVal66Met多態(tài)性(rs6265)的Met等位基因與BDNF的分泌減少和活性降低有關(guān)[23]。在LLD病人中,血漿BDNF的水平降低[24]。2012年和2017年的兩項(xiàng)Meta分析[9, 25]顯示,BDNFVal66Met多態(tài)性的Met等位基因攜帶者的LLD風(fēng)險(xiǎn)增加。

LLD更常見于女性而不是男性[26],表明性別在LLD發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。研究發(fā)現(xiàn),性別與BDNF的交互作用影響LLD的癥狀軌跡,Met等位基因的女性攜帶者與更嚴(yán)重的抑郁癥狀相關(guān)[27]。

BDNF基因同樣與環(huán)境因素存在交互作用,BDNFMet等位基因被證明可以加強(qiáng)壓力性生活事件與LLD之間的關(guān)系,同時(shí)它還通過上位效應(yīng)增強(qiáng)5-HTTLPR與壓力的交互作用[28]。

此外,LLD與BDNF啟動(dòng)子中特定CpG位點(diǎn)的BDNF甲基化水平升高有關(guān),攜帶rs6265 Met等位基因的中度至重度LLD個(gè)體的BDNF啟動(dòng)子甲基化水平增加[29]。另外一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn),在≥65歲的人群中,較高水平的BDNF啟動(dòng)子甲基化與基線時(shí)抑郁癥的患病率和2年隨訪期間的預(yù)測(cè)抑郁癥發(fā)病率顯著相關(guān)[30],然而在這項(xiàng)研究中沒有發(fā)現(xiàn)BDNF基因與甲基化的交互作用。

4 GWAS

早期的一項(xiàng)老年人群GWAS的Meta分析顯示,位于5q21區(qū)域的rs40465與抑郁癥狀的關(guān)聯(lián)達(dá)到全基因組顯著水平[31],這一區(qū)域附近1000 kb內(nèi)都沒有基因分布。2016年的一項(xiàng)GWAS在非裔人群中觀察到rs4652467與壓力生活事件之間存在全基因組顯著的相互作用[32]。對(duì)LLD病人的認(rèn)知能力的GWAS發(fā)現(xiàn),位于6號(hào)染色基因間的rs17662598與基線期的認(rèn)知水平相關(guān)[33]。最近的一項(xiàng)研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方法識(shí)別了LLD中的2個(gè)亞組,其中沒有明顯腦萎縮及白質(zhì)完整性破壞、認(rèn)知較好、抑郁較輕的亞組與4號(hào)染色體上CCDC110基因內(nèi)含子區(qū)的rs13120336顯著相關(guān)[34]。雖然識(shí)別了一些風(fēng)險(xiǎn)變異,然而GWAS未能提供機(jī)制上的解釋,這些變異如何賦予LLD風(fēng)險(xiǎn)仍然未知。最近一項(xiàng)研究使用探索性GWAS方法在中位年齡為65歲的人群中研究5-HTTLPR對(duì)終生抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)的基因—基因相互作用,發(fā)現(xiàn)了位于DPF1基因的rs8105676與5-HTTLPR的交互作用達(dá)到全基因組顯著水平[35],這一基因在大腦中表達(dá)為神經(jīng)元發(fā)育和神經(jīng)可塑性的主要調(diào)節(jié)因子,表明有必要將遺傳變異放在生物網(wǎng)絡(luò)中考慮其相互間的交互作用。

5 總結(jié)與展望

近年來,候選基因的研究已經(jīng)在逐漸減少,這些研究通常樣本量較小,發(fā)現(xiàn)微小效應(yīng)的變異的能力較弱,并且研究間的異質(zhì)性很大,包括LLD的定義、年齡、抑郁表型等。另外,雖然Meta分析顯示ApoE、BDNF、SLC6A4的多態(tài)性與LLD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),然而,在GWAS中并沒有發(fā)現(xiàn)這些基因的多態(tài)性在全基因組水平顯著。GWAS中的大多數(shù)關(guān)聯(lián)是內(nèi)含子或基因間,影響DNA結(jié)構(gòu)和基因表達(dá),而不是蛋白質(zhì)序列[36]。已有研究發(fā)現(xiàn),疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能分為兩類:一種對(duì)單個(gè)基因有影響,另一種與3D基因組組織相互作用,提示某些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與疾病關(guān)聯(lián)的功能機(jī)制可能是由基因組的一種三維結(jié)構(gòu)拓?fù)潢P(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域(TAD)邊界發(fā)生的變化介導(dǎo)的[37]。因此,未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注基因組三維結(jié)構(gòu)以進(jìn)一步探究這些SNP涉及的遺傳機(jī)制。另外,在LLD病人中進(jìn)行功能基因組學(xué)研究,可以進(jìn)一步探究GWAS發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)變異在LLD中的作用。

隨著年齡的增加,抑郁癥的遺傳度逐漸降低[4],提示LLD中的環(huán)境因素可能具有更大的作用。全基因組的基因-環(huán)境交互作用研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)更高水平的壓力相關(guān)暴露顯著放大了遺傳易感性對(duì)抑郁和焦慮的影響[38]。未來應(yīng)進(jìn)行更大樣本量的GWAS,并將環(huán)境因素納入測(cè)量,識(shí)別LLD中的基因-環(huán)境交互作用。