翁陽(yáng)陽(yáng) 曲晨

隨著經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療水平的進(jìn)步,人類預(yù)期壽命不斷延長(zhǎng),老齡人群占比大大增加,老年人的身心健康不容忽視。由于身體機(jī)能的衰退及社會(huì)地位的下降等原因,抑郁成為老年人易患的主要情緒障礙之一,并嚴(yán)重影響其身心健康。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì),廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中,尤其是大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi),它具有調(diào)節(jié)人體的情緒、認(rèn)知等功能[1]。在迄今為止提出的所有假說中,抑郁癥的5-HT假說是最具影響力和研究最多的,該假說認(rèn)為,5-HT水平的降低會(huì)增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。本文旨在從神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及基因多態(tài)性方面闡述5-HT在老年抑郁中的作用。

1 5-HT與老年抑郁相關(guān)作用機(jī)制

1.1 5-HT與應(yīng)激 在外在因素中,應(yīng)激作為抑郁癥最有力的誘發(fā)因素之一受到了相當(dāng)大的關(guān)注。因軀體疾病、家庭矛盾、經(jīng)濟(jì)拮據(jù)與生活環(huán)境的改變(如退休或獨(dú)居)等急、慢性應(yīng)激事件高發(fā),老年人成為抑郁癥的潛在高危人群[3]。在正常情況下,應(yīng)激反應(yīng)可以調(diào)節(jié)生理和心理功能。然而,當(dāng)一個(gè)人反復(fù)遭受壓力,積累的心理和生理需求的壓力將對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸實(shí)現(xiàn)。作為對(duì)應(yīng)激的反應(yīng),HPA軸誘導(dǎo)下丘腦、垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)釋放激素,如刺激下丘腦室旁核神經(jīng)元釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素,從而刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素,進(jìn)而促進(jìn)皮質(zhì)醇和(或)皮質(zhì)酮從腎上腺皮質(zhì)釋放。此外,HPA軸具有負(fù)反饋系統(tǒng),可防止因激素分泌過多而使機(jī)體處于長(zhǎng)期的刺激作用下。隨著人體的衰老,壓力刺激會(huì)導(dǎo)致大腦多個(gè)區(qū)域釋放5-HT[4]。海馬區(qū)主要負(fù)責(zé)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的HPA軸負(fù)反饋?zhàn)饔?。海馬區(qū)具有豐富的含5-HT的神經(jīng)末端,并且密集表達(dá)5-HT1A受體,二者結(jié)合可使CA1錐體神經(jīng)元超極化,并降低神經(jīng)元活性[5]。這些發(fā)現(xiàn)有力地表明5-HT和皮質(zhì)酮之間的功能相互影響,應(yīng)激可能通過改變皮質(zhì)酮的反饋抑制,影響HPA軸的活性。

1.2 5-HT與其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 既往我們認(rèn)為大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)平衡的破壞可能與抑郁癥有關(guān)。后來(lái)的研究者發(fā)現(xiàn),5-HT可與其他單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(dopamine,DA)、谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)等相互作用,這進(jìn)一步豐富了老年抑郁的發(fā)生機(jī)制。

中腦邊緣DA系統(tǒng)起源于腹側(cè)被蓋區(qū)A10細(xì)胞,并投射到與邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)上,參與調(diào)節(jié)皮質(zhì)和邊緣區(qū)域所服務(wù)的功能,例如運(yùn)動(dòng)控制、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)勵(lì)、認(rèn)知功能等[6]。因暴露于慢性寒冷或不可預(yù)測(cè)的慢性輕度應(yīng)激原的抑郁模型大鼠DA神經(jīng)元群體活動(dòng)表現(xiàn)出長(zhǎng)期下降趨勢(shì),該現(xiàn)象主要發(fā)生在內(nèi)側(cè)杏仁核[7]。有研究顯示,非選擇性5-HT2c受體拮抗劑米色安林以及神經(jīng)毒素5,7-二羥色胺對(duì)5-HT神經(jīng)元的損傷可防止氟西汀誘導(dǎo)的杏仁核 DA細(xì)胞抑制[8-9]。幾乎所有5-HT受體都能在5-HT調(diào)高或外源性激動(dòng)劑刺激時(shí)調(diào)節(jié)DA活性。此外,5-HT2A和5-HT1A受體被認(rèn)為是定位于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)的錐體谷氨酸能神經(jīng)元,可通過“長(zhǎng)環(huán)”反饋到腹側(cè)被蓋區(qū)來(lái)調(diào)節(jié)DA功能[10]。

GABA及谷氨酸分別是大腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì),二者含量及功能的失衡可導(dǎo)致眾多情緒障礙,包括抑郁。谷氨酸能神經(jīng)元與GABA能神經(jīng)元是PFC的重要組成部分,而PFC是重要的抗抑郁腦區(qū)之一,5-HT可與表達(dá)在PFC中的突觸后受體5-HT1A結(jié)合調(diào)節(jié)錐體神經(jīng)元興奮性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),低劑量5-HT受體激動(dòng)劑可增加谷氨酸錐體神經(jīng)元的放電效應(yīng),從而降低GABA中間神經(jīng)元的活性;而同時(shí),它也可作用于GABA神經(jīng)元中的5-HT1A受體,進(jìn)而增強(qiáng)谷氨酸錐體神經(jīng)元的興奮性[11-12]。

1.3 5-HT與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 老年抑郁的5-HT相關(guān)理論一直在發(fā)展,最近的研究將這一理論與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)聯(lián)系起來(lái)。BDNF中樞給藥會(huì)增加成年大鼠腦中5-HT及其代謝物的水平[13],而BDNF敲除導(dǎo)致額葉皮層5-HT2A受體密度和海馬區(qū)5-HT1A受體密度顯著降低,相應(yīng)的5-HT2A和5-HT1A受體基因表達(dá)改變[14];另一方面,長(zhǎng)期給予選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)可增強(qiáng)BDNF基因表達(dá)[15]。二者的相互作用是抑郁癥生物學(xué)機(jī)制的重要部分。

許多研究已經(jīng)證明,慢性和急性應(yīng)激都會(huì)降低動(dòng)物海馬中BDNF mRNA的表達(dá),在情緒障礙病人和壓力過大或老年抑郁狀態(tài)下的病人中均發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平降低[16-17]。此外,尸檢研究結(jié)果表明,與非自殺組相比,年齡較大的自殺者海馬體中BDNF水平下降,而在接受抗抑郁藥物治療的個(gè)體中,BDNF水平高于未接受治療的對(duì)照組[18]。有研究者認(rèn)為,應(yīng)激誘導(dǎo)的BDNF水平降低可能部分由5-HT介導(dǎo)。Vaidya等[19]發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體拮抗劑可以減弱BNDF降低的趨勢(shì),他們推測(cè)這可能是因?yàn)?-HT2A受體位于GABA能中間神經(jīng)元上,它們的激活增加了抑制性突觸后電位,由此產(chǎn)生的興奮性神經(jīng)元活性的降低導(dǎo)致了BDNF的下調(diào)。

1.4 5-HT受體相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)與功能改變 大腦表達(dá)7種類型的5-HT受體(5-HT1-7),總共包含14個(gè)亞型,其中至少有5種在抑郁癥中起作用,即5-HT1A、5-HT1B、5-HT4、 5-HT6和 5-HT7。

5-HT1A和5-HT1B受體都是抑制性G-蛋白偶聯(lián)受體,位于整個(gè)大腦。它們?cè)?-HT神經(jīng)元上均屬于自身受體,激活二者之間的任一受體都會(huì)導(dǎo)致5-HT減少,5-HT1A受體主要位于樹突,激活后使得細(xì)胞膜超極化,導(dǎo)致放電減弱;而5-HT1B受體位于軸突末端,可抑制突觸前末端的電壓門控鈣通道。另一方面,5-HT1B受體可通過作用于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,5-HTT),增加5-HT的再攝取,從而降低細(xì)胞外5-HT水平[20]。5-HT1A自身受體的表達(dá)減少可增加SSRI反應(yīng)的速度和療效,只需使用氟西汀治療8 d就能顯示出行為性抗抑郁藥樣反應(yīng)[21]。而異源5-HT受體似乎發(fā)揮與自身受體相反的作用。異源性5-HT1A受體主要分布在皮層區(qū)域,5-HT1B受體廣泛分布在大腦中,尤其是基底神經(jīng)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),海馬齒狀回中5-HT1A受體的遺傳缺失降低了對(duì)氟西汀的行為反應(yīng)[22]。Nautiyal等[23]的研究表明,選擇性消融5-HT1B自身受體可減少小鼠的抑郁樣行為,與對(duì)照組相比,這些小鼠在服用SSRI后5-HT水平也增加了。腹側(cè)紋狀體中5-HT1B異源受體的表達(dá)減少與老年人的抑郁呈正相關(guān)[24]。有研究顯示,在對(duì)抑郁癥進(jìn)行有效的認(rèn)知行為治療后,腦干中的5-HT1B受體結(jié)合減少[25]。這些研究表明5-HT1自身受體具有促抑郁作用,而位于非5-HT能神經(jīng)元上的異源受體具有抗抑郁作用。

5-HT4受體作為G-蛋白偶聯(lián)受體,通過腺苷酸環(huán)化酶功能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,增加神經(jīng)元活性[26]。5-HT4受體的C端尾部由于mRNA的選擇性剪接導(dǎo)致了幾種不同的變體,因此具有復(fù)雜的多樣性,且在這個(gè)剪接變異區(qū)域內(nèi)存在與單極抑郁易感性相關(guān)的多態(tài)性[26]。此外,一項(xiàng)尸檢研究顯示,抑郁暴力自殺受害者的幾個(gè)大腦區(qū)域中5-HT4結(jié)合和cAMP濃度水平都發(fā)生了變化[27]?？傊?這些結(jié)果暗示了5-HT4受體在情緒障礙中的作用。

5-HT6受體是突觸后異源受體,有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)5-HT6受體有選擇性的兩種不同的激動(dòng)劑都能在嚙齒動(dòng)物中產(chǎn)生抗抑郁和類焦慮作用[28]。然而矛盾的是,5-HT6受體拮抗劑也可以在嚙齒類動(dòng)物模型中誘導(dǎo)上述效應(yīng)[29]。目前尚不清楚這些相似的行為結(jié)果是由于與5-HT6受體激動(dòng)劑和拮抗劑相關(guān)的不同神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)所致,還是由于不同的行為在不同的大腦區(qū)域被介導(dǎo)。

5-HT7作為G-蛋白偶聯(lián)異源性受體定位于大腦邊緣和皮層。研究發(fā)現(xiàn),5-HT7受體激動(dòng)劑增加了海馬體細(xì)胞培養(yǎng)中糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá),故推測(cè)海馬體內(nèi)5-HT7受體可能參與了5-HT能系統(tǒng)和HPA軸之間的相互作用[30]?？挂钟羲幙上抡{(diào)下丘腦中的5-HT7受體的表達(dá)。缺乏5-HT7受體的小鼠在應(yīng)激環(huán)境中表現(xiàn)出抗抑郁類行為,5-HT7受體的藥理阻斷導(dǎo)致大鼠抗抑郁反應(yīng)更快。因此,5-HT7受體拮抗劑可能也代表了一類新的抗抑郁藥,可以更快地治療抑郁癥。

2 5-HT與腦腸軸

腦腸軸是指通過腸道和大腦之間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和炎癥通路調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向通路。人體的5-HT約95%是在消化道產(chǎn)生的,而老年人腸道菌群比較脆弱,往往影響5-HT的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,腸道菌群組成的變化能夠影響微生物來(lái)源的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生,最終影響5-HT的生物合成與釋放。

Clarke等[31]觀察到無(wú)菌動(dòng)物與普通動(dòng)物相比有夸大的應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),微生物群可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能神經(jīng)傳遞。一項(xiàng)大量人口樣本的分析表明,老年抑郁病人腸道內(nèi)的糞桿菌屬和糞球菌屬緩慢減少,而擬桿菌屬、副擬桿菌屬和韋洛氏菌屬則急劇富集,由此推斷擬桿菌和抑郁癥高度相關(guān)[32]。由此可見,腦腸軸通過對(duì)5-HT的調(diào)節(jié)在老年抑郁中發(fā)揮重要作用。

3 5-HT的相關(guān)基因

5-HT主要由外來(lái)的膳食或藥物中的色氨酸轉(zhuǎn)變而來(lái),其本身不由機(jī)體基因編碼,因此5-HT假說中基因水平的研究主要集中在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(the serotonin transporter,SERT)及5-HT代謝相關(guān)基因上。

5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子多態(tài)性(5-HTTLPR)與老年抑郁的易感性之間存在關(guān)聯(lián)[33]。研究表明,S短等位基因會(huì)導(dǎo)致5-HTT表達(dá)水平降低,從而增加細(xì)胞外5-HT的表達(dá)。與L長(zhǎng)等位基因攜帶者相比,S短等位基因攜帶者在遇到壓力生活事件結(jié)合時(shí),有更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。此外,與L長(zhǎng)等位基因攜帶者相比,5-HTTLPR S短等位基因攜帶者在消極情緒刺激下,杏仁核的神經(jīng)活動(dòng)增加。Pezawas等[36]提出,厭惡和壓力生活事件在調(diào)節(jié)5-HT相關(guān)基因?qū)η榫w相關(guān)區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)的影響上必不可少,他們發(fā)現(xiàn)與5-HTTLPR的長(zhǎng)攜帶者相比,短攜帶者的厭惡網(wǎng)絡(luò)(杏仁核、海馬體、前島、前扣帶、丘腦、楔前葉、尾狀核)的神經(jīng)活動(dòng)增加。Alexander等[37]的另一項(xiàng)研究也支持此觀點(diǎn),攜帶5-HTTLPR且在個(gè)人經(jīng)歷中有較多壓力生活事件的短型等位基因攜帶者在面對(duì)恐懼面具時(shí),與無(wú)壓力生活事件者相比,杏仁核活動(dòng)增加。前者還表現(xiàn)出皮質(zhì)反應(yīng)增強(qiáng),杏仁核與下丘腦的功能連接增強(qiáng),下丘腦控制與壓力相關(guān)的神經(jīng)分泌如皮質(zhì)醇等激素分泌增加。

另外,單胺氧化酶參與5-HT和去甲腎上腺素的降解;L等位基因和H等位基因以不同的方式影響杏仁核的活動(dòng)、體積和連通性[38],然而L等位基因和H等位基因的影響有時(shí)是矛盾的,其具體機(jī)制尚不清楚。色氨酸羥化酶-2基因編碼色氨酸羥化酶及其T等位基因和G等位基因,后者提供合成5-HT的酶,除了影響杏仁核和杏仁核扣帶回功能連接中與情緒相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)外,這些基因還可部分調(diào)節(jié)海馬體體積[39-40]。

4 小結(jié)與展望

抑郁的5-HT理論在過去幾十年里積累了大量研究工作的基礎(chǔ),并被大眾普遍接受,其在老年抑郁癥中的作用與其他年齡段的抑郁有共性也有其獨(dú)特性。由于對(duì)基因-大腦-行為的認(rèn)識(shí)有限,抑郁基因水平的相關(guān)研究在臨床變量方面存在缺陷,還需進(jìn)一步完善研究方案,以揭示老年抑郁的發(fā)生發(fā)展機(jī)制并促進(jìn)新型抗抑郁藥物的研發(fā)。