林冠，王麗，孫霞，劉莎娜，肖君

抗GQ1b抗體綜合征是一類由免疫介導(dǎo)的以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。其致病機(jī)制是由于空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等微生物感染后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗GQ1b抗體，該抗體與動(dòng)眼、滑車、展神經(jīng)，肢體的肌梭和腦干中的GQ1b抗原結(jié)合引起相應(yīng)的神經(jīng)損害。其特征性表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)障礙等?？笹Q1b抗體綜合征指的是一類連續(xù)的疾病譜，主要包括Miller-Fisher 綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS），伴有眼外肌麻痹的吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS），Bickerstaff’s 腦干腦炎（Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE）和急性眼肌麻痹[2]。該病多為單相病程，預(yù)后較好，但有部分患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性抗GQ1b抗體綜合征在文獻(xiàn)中少有報(bào)道，如何預(yù)防復(fù)發(fā)更是鮮有提及。本文報(bào)道1 例復(fù)發(fā)性抗GQ1b 抗體綜合征，伴血清抗GQ1b 及抗GT1a 抗體陽(yáng)性，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討引起該病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)后的治療及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病歷資料

56 歲女性患者，因“復(fù)視伴行走不穩(wěn)1 周”入院。1周前患者晨起時(shí)突然出現(xiàn)視物成雙，頭暈，行走不穩(wěn)，癥狀持續(xù)且進(jìn)行性加重。發(fā)病前6 天曾有咽痛、流涕等上呼吸道感染癥狀。病程中無(wú)發(fā)熱、頭痛，無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)吞咽困難及飲水嗆咳等癥狀。既往：體健，無(wú)藥物過(guò)敏史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，認(rèn)知功能正常，雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射靈敏，眼球活動(dòng)不受限。雙手指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙下肢跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，四肢肌力5 級(jí)，腱反射（+），其余無(wú)陽(yáng)性體征。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)、凝血功能、生化、甲狀腺功能、風(fēng)濕全套、狼瘡全套、女性腫瘤標(biāo)記物均未見異常。腰椎穿刺腦脊液常規(guī)及生化均無(wú)異常；血清及腦脊液寡克隆帶陰性。血神經(jīng)節(jié)苷脂抗體：抗GQ1b抗體IgM（++），抗GT1a 抗體IgM（++），腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。頭部MRI平掃同時(shí)增強(qiáng)未見異常改變。

根據(jù)最新的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者診斷為抗GQ1b抗體綜合征。臨床分型為Miller-Fisher 綜合征（MFS）。診斷依據(jù)：亞急性起病，有前驅(qū)感染史，有眼外肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)，腱反射減弱等MFS 的關(guān)鍵性臨床特征。血神經(jīng)節(jié)苷脂抗體：抗GQ1b 抗體IgM（++），抗GT1a 抗體IgM（++）。確診后給予靜滴人免疫球蛋白5 d[0.4 g/(kg·d)]，出院后口服醋酸潑尼松片（20 mg/d）繼續(xù)治療。1 個(gè)月后患者門診復(fù)診，癥狀完全恢復(fù)，遂停用激素。距離首次發(fā)病7 個(gè)月后患者再次出現(xiàn)上述相同癥狀及體征發(fā)作，遂來(lái)門診復(fù)診。此次起病前無(wú)前驅(qū)感染癥狀。患者因經(jīng)濟(jì)原因未住院治療，在門診給予醋酸潑尼松片50 mg/d 頓服[1 mg/(kg·d)]。2 周后患者癥狀好轉(zhuǎn)，逐漸減小激素劑量；1 個(gè)月后患者癥狀完全恢復(fù)，遂逐漸減停激素。距離首次發(fā)病15 個(gè)月后，患者再次因相同癥狀及體征發(fā)作住院治療，此次起病前亦無(wú)前驅(qū)感染癥狀。復(fù)查腰椎穿刺提示：腦脊液常規(guī)未見異常；腦脊液生化總蛋白485 mg/L。復(fù)查血神經(jīng)節(jié)苷脂抗體：抗GQ1b 抗體IgM（++），抗GT1a 抗體IgM（++）；腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。復(fù)查頭部MRI 未見明顯異常。再次予以靜注人免疫球蛋白5 d[0.4 g/(kg·d)]，同時(shí)給予醋酸潑尼松片1 mg/(kg·d)治療10 d 后癥狀好轉(zhuǎn)出院。醋酸潑尼松片逐漸減量至20 mg/d 維持，出院1 月后患者復(fù)診，癥狀完全恢復(fù)，繼續(xù)隨診監(jiān)測(cè)抗GQ1b抗體。

1.2 方法

使用Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入關(guān)鍵詞“recurrent anti-GQ1b antibody syndrome”或“recurrent Miller-Fisher Syndrome”，搜索時(shí)間截止2022年8月3日。檢索獲得的復(fù)發(fā)性抗GQ1b抗體綜合征病例，從性別、首發(fā)年齡、發(fā)病次數(shù)、前驅(qū)感染情況、體征、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢查情況、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

獲得7篇病例報(bào)道文獻(xiàn)[4-10]，總計(jì)7例患者，男女比例3∶4，平均首發(fā)年齡31.86 歲（18～63 歲），平均復(fù)發(fā)次數(shù)2.57 次。臨床分型：6 例為MFS，1 例首發(fā)為MFS，復(fù)發(fā)為GBS。所有患者經(jīng)積極治療后均預(yù)后良好，詳見表1。

3 討論

抗GQ1b 抗體綜合征抗是一類自身免疫相關(guān)的譜系疾病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無(wú)統(tǒng)一界定。比較公認(rèn)的推薦是在臨床上具有部分或全部MFS/BBE表現(xiàn)，如眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射改變、意識(shí)障礙等，同時(shí)伴有抗GQ1b 抗體陽(yáng)性，充分排除其他疾病的情況下方可診斷[11]。

目前認(rèn)為分子模擬假說(shuō)是其發(fā)病機(jī)制。大部分患者起病前有上呼吸道感染、腹瀉等前驅(qū)感染史。主要致病菌為空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌。因其外膜組分脂低聚糖與GQ1b 抗原表位之間存在分子模擬。而GQ1b 抗原在動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)和外展神經(jīng)、四肢肌梭和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中高表達(dá)。感染攜帶GQ1b 表位的微生物可誘導(dǎo)易感患者產(chǎn)生抗GQ1b 抗體?？笹Q1b 抗體與相關(guān)腦神經(jīng)和肌梭表達(dá)的GQ1b 抗原結(jié)合進(jìn)而致病，抗GQ1b 抗體也可能進(jìn)入腦干并與GQ1b 結(jié)合，從而誘發(fā)BBE[12]。GQ1b 抗原以不同苷磷脂復(fù)合物的形式在不同部位表達(dá)，該病表現(xiàn)為不同的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀[13]，這也是抗GQ1b抗體綜合征具有不同癥狀組合及復(fù)雜分型的原因。

抗GQ1b抗體綜合征多數(shù)表現(xiàn)為眼內(nèi)外肌麻痹、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、腱反射減弱/亢進(jìn)、四肢無(wú)力、周圍性面癱和四肢感覺(jué)異常等。也有孤立性眼內(nèi)肌麻痹為首發(fā)癥狀的報(bào)道[14]。因此在臨床中出現(xiàn)首發(fā)表現(xiàn)為眼內(nèi)外肌麻痹的患者，必要時(shí)需考慮完善血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢查，以鑒別抗GQ1b 抗體綜合征。在本病例中，患者表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱等經(jīng)典的MFS臨床特征，診斷較容易。

免疫治療是該病最有效的治療方案。推薦靜脈注射人免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)]，連續(xù)使用5 d。亦可使用血漿置換治療。如無(wú)條件使用上述2 種治療，激素治療可能是一種備選方案。免疫抑制劑治療尚無(wú)公認(rèn)的數(shù)據(jù)報(bào)道。本病例第1次使用靜脈注射人免疫球蛋白治愈后，第2次發(fā)作使用激素治療，第3次發(fā)作使用靜脈注射人免疫球蛋白聯(lián)合激素治療，3 次治療均取得良好療效。但患者抗GQ1b抗體及抗GT1a抗體陽(yáng)性，考慮患者癥狀反復(fù)，且抗體持續(xù)陽(yáng)性，遂給予小劑量糖皮質(zhì)激素（醋酸潑尼松20 mg/d）口服治療隨訪，后續(xù)仍需隨訪監(jiān)測(cè)患者的抗體水平及復(fù)發(fā)情況，以決定后續(xù)治療方案。

目前還沒(méi)有專門研究MFS 或BBE患病率和發(fā)病率的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。目前已有的數(shù)據(jù)都是從現(xiàn)有的GBS 患者人群研究中提取的。在西方人群中，MFS 的發(fā)病率約為GBS 病例的1%～5%。而日本（約為GBS病例的25%）等亞洲國(guó)家的發(fā)病率明顯較高。迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于BBE 的流行病學(xué)研究，但臨床經(jīng)驗(yàn)表明BBE的發(fā)生率較低[12]，針對(duì)MFS的復(fù)發(fā)率更是少有文獻(xiàn)提及。有研究表明復(fù)發(fā)性MFS 的患者首次發(fā)病年齡相比無(wú)復(fù)發(fā)的MFS患者更年輕，復(fù)發(fā)時(shí)的癥狀和體征較初次發(fā)作時(shí)更嚴(yán)重[15]。Neshige S[16]回顧性分析了93例GBS及MFS患者，其中MFS 的復(fù)發(fā)率為10.8%，且復(fù)發(fā)患者均檢測(cè)出抗GQ1b 抗體陽(yáng)性。有研究表明，在MFS復(fù)發(fā)的患者中，抗GQ1b抗體陽(yáng)性的比例為80%[17]。導(dǎo)致抗GQ1b抗體綜合征復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為年齡小于30歲，表現(xiàn)為MFS的發(fā)作形式，是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[18]，也有研究認(rèn)為，高滴度的抗GQ1b抗體持續(xù)存在，與患者持續(xù)的臨床癥狀相符合，而臨床癥狀的恢復(fù)，往往意味著抗體的逐漸消失。但如果患者再次出現(xiàn)前驅(qū)感染及接種疫苗等誘發(fā)免疫反應(yīng)的因素，則會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及更重的臨床癥狀[8]。在本病例中患者出現(xiàn)了2次癥狀復(fù)發(fā)；第2次復(fù)發(fā)時(shí)檢測(cè)的抗體提示抗GQ1b 抗體及抗GT1a 抗體陽(yáng)性。這說(shuō)明抗GQ1b 抗體的持續(xù)陽(yáng)性，與患者癥狀的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系；及時(shí)隨訪，監(jiān)測(cè)抗體水平變化，對(duì)于研究抗GQ1b 綜合征的復(fù)發(fā)可能有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，年輕患者、表現(xiàn)為MFS 樣癥狀、持續(xù)的抗GQ1b抗體陽(yáng)性可能是抗GQ1b 抗體綜合征復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)時(shí)其臨床癥狀可能較初次發(fā)作更重。靜脈注射人免疫球蛋白及血漿置換對(duì)該病復(fù)發(fā)后的治療均有良好療效。本病例的報(bào)道有助于了解該疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)后的治療及預(yù)后。