魏墾慧，馬濤

帕金森?。≒arkinson Disease，PD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其患病率隨著年齡的增長而增加，65 歲以上人群中PD 患病率達(dá)1%，80 歲以上人群中PD 患病率達(dá)3%[1]。除震顫、強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀外，患者還會(huì)出現(xiàn)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。視覺功能障礙是PD非運(yùn)動(dòng)癥狀中的一種，本文即對(duì)PD患者的視覺功能障礙進(jìn)行簡要綜述。

1 視覺功能改變

研究報(bào)道78%的PD 患者至少有一種視覺癥狀，PD 視覺功能改變包括視敏度、對(duì)比敏感度、色覺、視野、立體視覺、眼球運(yùn)動(dòng)、瞬目反射、瞳孔反應(yīng)、視幻覺等方面，顯著影響患者的日常生活質(zhì)量[2]。

1.1 視敏度

視敏度是分辨物體細(xì)微結(jié)構(gòu)能力。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)視敏度降低的人患PD 的風(fēng)險(xiǎn)更高，視敏度降低可能是PD 的一種運(yùn)動(dòng)前征象。視網(wǎng)膜改變可能是視敏度降低的原因之一[3]。認(rèn)知損害可導(dǎo)致PD患者視敏度下降，視敏度降低是視幻覺的風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。

1.2 對(duì)比敏感度

視覺對(duì)比敏感度是區(qū)分視覺對(duì)象與背景的能力，在日?；顒?dòng)中極其重要[5]，如在駕駛、閱讀和導(dǎo)航等任務(wù)中均需要[6]。研究表明PD 的對(duì)比敏感度降低與疾病的嚴(yán)重程度、凍結(jié)步態(tài)風(fēng)險(xiǎn)增加[7]和認(rèn)知障礙相關(guān)[6]，可能會(huì)引起摔倒、閱讀困難及影響駕駛能力，是視幻覺的強(qiáng)烈預(yù)測因子[8]。

1.3 色覺

在疾病早期，PD 患者可出現(xiàn)顏色鑒別障礙。PD中的色覺障礙主要影響藍(lán)黃色軸[9]，是多巴胺功能障礙的早期征象，與臨床癥狀的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展有關(guān)，PD色覺障礙與認(rèn)知損害和白質(zhì)改變相關(guān)[8]。目前認(rèn)為色覺受損是神經(jīng)退行性變的臨床前標(biāo)志[6]，是PD 的早期診斷指標(biāo)[10]。Farnsworth-Munsell 100 Hue 和D-15 檢測在臨床應(yīng)用最廣泛，在檢測PD 色覺缺陷上具有最強(qiáng)鑒別力[8]。

1.4 立體視覺

立體視覺是又稱深度感知，是一種感知三維世界的視覺能力[10]。有研究報(bào)道PD的立體視覺患病率為42%[6]。存在立體視異常的PD患者運(yùn)動(dòng)能力較差，統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）運(yùn)動(dòng)評(píng)分更高，認(rèn)知能力下降更快[11,12]。色覺障礙、對(duì)比敏感度惡化和立體視覺損傷均與PD的進(jìn)展相關(guān)[5]。

1.5 視幻覺

大約50%的PD 患者出現(xiàn)視幻覺[13]，發(fā)病20 年后患病率高達(dá)74%[5]。視幻覺與視敏度下降、視覺認(rèn)知損害、疾病持續(xù)時(shí)長、REM 睡眠行為障礙、癡呆、對(duì)比敏感度受損、顏色鑒別下降有關(guān)[14]。多巴

胺能藥物及抗膽堿能藥物為重要觸發(fā)因素[16,17]。視幻覺是未來進(jìn)展為癡呆的重要預(yù)測因子，是PD癡呆發(fā)作的先兆[15]。

1.6 眼球運(yùn)動(dòng)異常

眼球運(yùn)動(dòng)異常包括會(huì)聚不足、異常掃視和平滑跟蹤及上視受限。研究表明PD 患者的會(huì)聚幅度降低[5]，會(huì)聚不足可能導(dǎo)致近視模糊和復(fù)視，從而干擾閱讀。隨著疾病進(jìn)展，PD復(fù)視發(fā)病率增高[14]。75%的PD患者報(bào)告眼跳和平滑追蹤眼球運(yùn)動(dòng)異常[18]。PD患者中最佳眼的會(huì)聚不足，融合范圍和視敏度均與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。

1.7 瞳孔反應(yīng)

在PD的早期，副交感神經(jīng)系統(tǒng)受累，瞳孔反應(yīng)表現(xiàn)為光適應(yīng)后瞳孔直徑增大，雙側(cè)瞳孔不等大[20]，暗適應(yīng)后瞳孔無明顯異常改變[21]；瞳孔對(duì)光反射潛伏期延長、瞳孔收縮幅度減小和最大收縮速度減慢[8]。

1.8 瞬目反射

PD患者的瞬目反射減少，導(dǎo)致淚膜脂質(zhì)成分在角膜上的分布減少，水性成分快速蒸發(fā)，引起干眼癥，甚至視力下降[21]，影響日常生活。

2 PD視覺功能障礙相關(guān)病理

PD視網(wǎng)膜病理改變包括細(xì)胞損失（通常影響視網(wǎng)膜的外周節(jié)段最嚴(yán)重）和視網(wǎng)膜多巴胺的減少[22]。多巴胺是一種存在于視網(wǎng)膜中的重要神經(jīng)遞質(zhì)，參與視網(wǎng)膜發(fā)育、視覺信號(hào)傳遞和屈光等多種功能。多巴胺的缺乏與視網(wǎng)膜中無長突細(xì)胞的減少相關(guān)，通過改變神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的輸入而導(dǎo)致視覺處理的改變[20]。有研究認(rèn)為眼視覺變化是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)元喪失、α突觸核蛋白沉積和視網(wǎng)膜上多巴胺不足所引起[15]。視網(wǎng)膜上無長突細(xì)胞的丟失和α突觸核蛋白的聚集可能是PD 患者視覺對(duì)比敏感度下降的原因。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的細(xì)胞大量丟失可能與PD的色覺功能障礙有關(guān)[20]。視力差可能是由于視網(wǎng)膜中缺乏多巴胺，眼球運(yùn)動(dòng)異常或眨眼不佳引起的[18]。多巴胺對(duì)視網(wǎng)膜功能和調(diào)節(jié)影響廣泛，多巴胺能細(xì)胞在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜暗光適應(yīng)和晝夜節(jié)律中起重要作用[22]。枕葉皮質(zhì)產(chǎn)生眼球掃視運(yùn)動(dòng)；在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)，黑質(zhì)網(wǎng)部、丘腦底核和尾狀核都參與眼跳運(yùn)動(dòng)[18]。

鐵與α-突觸核蛋白和視網(wǎng)膜的關(guān)系在PD 相關(guān)的視力損害中起重要作用。鐵是神經(jīng)遞質(zhì)合成的輔助因子，在視覺光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。鐵沉積改變了PD 患者中α突觸核蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致α突觸核蛋白聚集和毒性。α突觸核蛋白的翻譯后修飾影響鐵和多巴胺依賴的氧化應(yīng)激，從而增加α突觸核蛋白聚集的趨勢，將多巴胺轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N有毒化合物，最終導(dǎo)致α突觸核蛋白和多巴胺活性低下。α突觸核蛋白的定位以及與視網(wǎng)膜層中鐵的相互作用可能參與PD的視力損害[20]。

3 PD視覺功能障礙與基因的關(guān)系

近年來，PD基因突變的發(fā)現(xiàn)，使人們對(duì)PD的異質(zhì)性有了重要的認(rèn)識(shí)，其中一些基因突變與確定的分子途徑有關(guān)，與特定突變相關(guān)的視覺知覺功能障礙可能涉及潛在的病理生理機(jī)制。與特發(fā)性PD患者相比，攜帶PARK2基因突變的PD患者與線粒體系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，具有更局限的神經(jīng)病理學(xué)分布，在認(rèn)知測試中的表現(xiàn)更優(yōu)[8]；攜帶LRRK2 基因突變的PD 患者具有更好的顏色辨別力[23]和較少的認(rèn)知缺陷[24]；攜帶GBA基因突變顯示視覺空間的任務(wù)缺陷[25]，有視覺記憶受損[26]，具有較高的認(rèn)知缺陷和快速眼動(dòng)睡眠障礙風(fēng)險(xiǎn)，易出現(xiàn)視幻覺[8]。

與這些基因相關(guān)的視覺缺陷可能共享病理生理機(jī)制，溶酶體功能障礙與皮質(zhì)視覺功能障礙有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性可能在PD的認(rèn)知障礙易感性中起作用[15]。

4 輔助檢查

4.1 光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）

OCT是一種新興的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，用于評(píng)估視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fibre layer，RNFL）的厚度，黃斑中央、視網(wǎng)膜內(nèi)外層、黃斑中央體積和黃斑總體積[27]。很多研究報(bào)道PD患者的RNFL變薄[28]，且常常影響顳側(cè)[8]。RNFL變薄與視幻覺有關(guān)，并與PD的進(jìn)展相關(guān)[29]。研究表明RNFL損傷較大的PD患者往往生活質(zhì)量更低、癥狀更嚴(yán)重[30]。視網(wǎng)膜中央凹厚度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。OCT 可以增進(jìn)對(duì)PD 視網(wǎng)膜損傷機(jī)制的了解，提供潛在的與PD治療相關(guān)的標(biāo)志物[31]。PD患者中央凹視力受損，故評(píng)估黃斑體積/厚度可能比RNFL 厚度有更高的診斷率[8]。在有視幻覺的PD 患者中，RNFL 似乎更薄，這是較強(qiáng)的死亡預(yù)測因子[32]。此外，黃斑厚度也可作為PD和阿爾茨海默病以及其他神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷[33]。

4.2 光學(xué)相干斷層攝影血管造影術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCT-A）

OCT-A是一種新興的無創(chuàng)眼血管成像技術(shù)，用于廣泛的視網(wǎng)膜血管疾病中視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的完整性評(píng)估，可提供視網(wǎng)膜血管解剖的定量測量，為評(píng)估疾病中的血管病理提供了一種客觀的方法[34]。Kwapong 等[35]報(bào)道PD 患者整個(gè)視網(wǎng)膜大部分區(qū)域的微血管密度降低，視網(wǎng)膜淺層血管密度降低與內(nèi)叢狀細(xì)胞層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層變薄相關(guān)。

4.3 視覺誘發(fā)電位（visual-evoked potentials，VEP）

在PD 患者中，VEP 對(duì)有色刺激尤其是藍(lán)黃色水平光軸的反應(yīng)會(huì)受到影響[20]，PD 患者的VEP 的N75、P100、N145 的潛伏期明顯延長[36]，P100波振幅更低[27]。且P100潛伏期很少受多巴胺藥物影響，與HY分級(jí)及UPDRS評(píng)分正相關(guān)[36]。

4.4 視網(wǎng)膜電圖（electroretinograms，ERG）

ERG 目前主要有3 種：閃光ERG、圖形ERG 和多聚焦ERG。臨床使用閃光ERG可以診斷影響視網(wǎng)膜的疾病，更精確地診斷視網(wǎng)膜的前兩層（光感受器和雙極細(xì)胞）。但閃光ERG測量缺乏敏感性，只有在視網(wǎng)膜廣泛病變的情況下才受影響。閃光ERG 提供視網(wǎng)膜對(duì)光刺激的反應(yīng)。視網(wǎng)膜反應(yīng)是由雙相波形支配的光誘發(fā)電位。它的2個(gè)成分是負(fù)a波（光感受器的超極化）和正b波（雙極細(xì)胞的去極化）。閃光ERG可以提供光感受器和雙極細(xì)胞在暗（適應(yīng)黑暗）或光（適應(yīng)光）條件下的反應(yīng)。振蕩電位也是閃光ERG記錄的一部分，模式ERG研究神經(jīng)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)和黃斑完整性。所采用的刺激是一個(gè)黑白可逆的棋盤。主要的視網(wǎng)膜反應(yīng)是P50波和N95波。最后，多聚焦ERG可以對(duì)黃斑區(qū)域的視網(wǎng)膜功能進(jìn)行地形圖測繪，并反映雙極細(xì)胞和光感受器的活動(dòng)[37]。PD 患者的視網(wǎng)膜電圖測量顯示視網(wǎng)膜電活動(dòng)降低[15]，圖形ERG表現(xiàn)為a波、振蕩電位和b波振幅的降低以及振蕩電位潛伏期延長。P1 的振幅密度結(jié)合黃斑體積可以對(duì)PD患者有較高的診斷效果。說明多聚焦ERG和SD-OCT聯(lián)合應(yīng)用可為PD 的診斷提供良好的臨床生物標(biāo)志物[38]。中央凹厚度和圖形視網(wǎng)膜電圖N95成分為預(yù)測PD生活質(zhì)量和疾病嚴(yán)重程度的良好生物標(biāo)記物[30]。視網(wǎng)膜電生理測量可能比OCT測量有更少的缺陷[37]。

5 藥物治療

多巴胺能藥物治療可影響視敏度，在藥物治療周期內(nèi)引起屈光變化[6]。在早期和中期PD中，左旋多巴治療可部分逆轉(zhuǎn)對(duì)比敏感度，但隨著疾病的發(fā)展，這種敏感性最終再次惡化。左旋多巴可增強(qiáng)PD 患者的色覺和對(duì)比度敏感性和改善PD 患者的異常視覺誘發(fā)電位[15]。左旋多巴可能對(duì)PD 患者的視網(wǎng)膜具有保護(hù)作用[39]。普拉克索治療似乎可以預(yù)防視網(wǎng)膜變性，但是需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)[40]。膽堿酯酶抑制劑如卡巴拉汀控制PD癡呆的視幻覺是有用的[16]。ERG的損失及視網(wǎng)膜電圖表現(xiàn)可通過左旋多巴療法得到改善。

綜上所述，視覺功能障礙可作為PD的早期診斷標(biāo)志，可預(yù)測疾病的發(fā)展和預(yù)后。對(duì)比敏感度變化、色覺障礙與臨床癥狀的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展有關(guān)，可作為PD 病情發(fā)展的指標(biāo)。對(duì)視覺癥狀的早期識(shí)別有助于PD 的早期診斷，早期管理及積極治療，可改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。