劉源，張新程，劉彥超，黃逸民，何學(xué)君，馬小鵬，張華楸

模式識(shí)別受體是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、可識(shí)別一種或多種病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）的識(shí)別分子，在生物體免疫系統(tǒng)早期識(shí)別感染性和非感染性刺激，繼而在引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體家族（triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類新型模式識(shí)別受體。目前，在人類6 號(hào)染色體短臂2 區(qū)1 帶上發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)TREM 成員（TREM1-3）和4 個(gè)TREM 樣轉(zhuǎn)錄本（TREML1-4），這些轉(zhuǎn)錄本之前被命名為新型的Ig樣受體[1]。TREM家族在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血小板等細(xì)胞中廣泛表達(dá)[2,3]，同時(shí)它們也表達(dá)在自然殺傷細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞表面，表現(xiàn)出TREM家族在調(diào)節(jié)先天免疫中的重要性[4]。TREM1 和TREM2是當(dāng)前TREM 家族中被研究較多的2 個(gè)成員，兩者有相似的跨膜糖蛋白結(jié)構(gòu)，但在對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中可能扮演著不同角色。相較于TREM2的炎癥抑制和促細(xì)胞吞噬作用，研究者普遍認(rèn)為TREM1 信號(hào)具有活化、放大炎癥效應(yīng)。TREM1 作為炎癥的放大器，在多種急性感染性疾病中產(chǎn)生了巨大的影響，例如經(jīng)典的膿毒性休克、肺炎等。然而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)TREM1在很多慢性非感染性炎癥和自身免疫性疾病中也發(fā)揮了重要作用，如銀屑病、炎癥性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等[5]。特別是TREM1參與調(diào)控疾病的炎癥微環(huán)境進(jìn)程，與疾病的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后密切相關(guān)。在近幾年，TREM1 逐漸成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究熱點(diǎn)[6]。

1 TREM1的結(jié)構(gòu)及亞型

TREM1（CD354）是TREM 家族中第1 個(gè)被確定和詳細(xì)描述的成員[7]，在髓系免疫反應(yīng)中起擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的作用。該分子包括2 種亞型：膜結(jié)合型（mTREM-1）和可溶型（sTREM-1）。mTREM1 受體包括一個(gè)短細(xì)胞質(zhì)尾，可以與跨膜受體DNAX激活蛋白（DNAX-activating protein 12KD，DAP12）配對(duì)，后者通過(guò)其攜帶的免疫受體酪氨酸激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基序（immunorecepter tyrosine-based activation motif，ITAM）以進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。sTREM1 只有Ig樣結(jié)構(gòu)域，在抗原識(shí)別和與mTREM1競(jìng)爭(zhēng)相同的配體過(guò)程中其重要作用，因此它被認(rèn)為可以在不同的環(huán)境中起到抗炎作用[9]。sTREM1 的來(lái)源目前尚不清楚，有學(xué)者提出是由金屬蛋白酶matrix metalloproteinases，MMPs），如MMP-9 對(duì)mTREM1的蛋白水解后進(jìn)入血液。因此，sTREM1 的釋放依賴于膜上TREM1的激活和隨后的裂解[10]。

2 TREM1相關(guān)配體及信號(hào)通路

TREM1的配體包括血小板、肽聚糖識(shí)別蛋白1（peptidoglycan recognition protein 1，PGLYRP1）、高遷移率蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）、熱休克蛋白70（heat shock protein 70，Hsp70）、肌動(dòng)蛋白等[11]。近期有報(bào)道脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）在腦腸軸功能調(diào)節(jié)中也參與TREM1的激活[12]。但尚不清楚這一效應(yīng)是否通過(guò)Toll樣受體4（Toll-like receptors，TLR）4 信號(hào)通路的活化實(shí)現(xiàn)的。其他還有可能的配體包括酵母多糖、艾滋病病毒包膜糖蛋白（HIV gp120 hypothetical protein，HIV gp120）、曼氏血吸蟲(chóng)卵抗原和馬爾堡病毒糖蛋白等。

mTREM1 的功能依賴于DAP12 的激活和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。含有ITAM 接頭蛋白的DAP12 胞質(zhì)部分在酪氨酸殘基上被磷酸化，為Zeta鏈相關(guān)蛋白激酶（Zeta-chain associated protein kinase 70kDa，ZAP70）和脾臟酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase，SYK）提供對(duì)接位點(diǎn)[13]。SYK 可以促進(jìn)Cbl（casitas B-lineage lymphoma）、SOS 蛋白和生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2（growth factor receptor bound protein 2，Grb2）接頭復(fù)合物的募集和酪氨酸磷酸化，通過(guò)Jakus激酶（Janus Kinase，JAK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和磷脂酶C γ（phospholipase-Cγ，PLCC）途徑進(jìn)行下游信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。磷酸化激活JAK 以后，可磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸殘基，募集并磷酸化轉(zhuǎn)錄因子STAT，使其以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡過(guò)程。ERK1/2 被磷酸化激活后，進(jìn)入細(xì)胞核作用于轉(zhuǎn)錄因子Elk-1、NFAT、AP1 和NF-κB 等，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄于與表達(dá)。這些通路下游的轉(zhuǎn)錄因子都參與炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如白介素IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、IL-1B和腫瘤壞死因子TNF-α[14]，此外還誘導(dǎo)鈣動(dòng)員和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的變化[15]。mTREM1 的激活還抑制促凋亡分子（Bid、Bad和Bax）和線粒體釋放細(xì)胞色素C，從而維持線粒體的完整性，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。維生素D3、氧化型低密度脂蛋白、TNF-α、IL-1B、LPS 和脂磷壁酸（LTA）等可以導(dǎo)致mTREM1 表達(dá)上調(diào)，而PU.1（一種存在于髓系細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子）和抗炎細(xì)胞因子（如IL-10 和TGF-β）、抗菌肽LL-37和CpG寡脫氧核苷酸（CpG-ODN）等可致TREM1表達(dá)下調(diào)，它們都是LPS誘導(dǎo)的mTREM1活性的抑制劑[16]。

3 TREM1與其他模式識(shí)別受體的相互作用

Toll 樣信號(hào)受體（TLRs）是先天性免疫模式的主要受體，在機(jī)體內(nèi)能及早識(shí)別病原體相關(guān)分子，TLR2和TLR4可共同介導(dǎo)跨膜免疫信號(hào)，形成傳導(dǎo)通路，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。mTREM1主要可以放大TLR4信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致mTREM1表達(dá)增加，提示TREM1 和TLRs 之間可能存在相互協(xié)作的機(jī)制[17]。TLR4 和TREM1 之間的相互作用依賴于接頭分子髓樣分化初級(jí)應(yīng)答基因88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），其對(duì)它們細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的啟動(dòng)至關(guān)重要。MyD88的活性高低與調(diào)節(jié)TREM1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB和AP1）的激活與否直接有關(guān)。研究表明，mTREM1的抑制似乎并不直接干擾TLR4的表達(dá)，僅是下調(diào)了TLR4 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些基因，如MyD88，從而表明TLR4 對(duì)TREM1 的活性有更大的直接影響，mTREM1 對(duì)TLR4的功能起間接作用。

核苷酸結(jié)合的寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體（NLR）家族參與炎癥和凋亡反應(yīng)的調(diào)節(jié)，與TLR 相似，它與mTREM1 存在協(xié)同作用[18]。NLRs 和mTREM1 的相互作用導(dǎo)致單核細(xì)胞活化，從而觸發(fā)和放大蛋白激酶B（protein kinases B，PKB/AKT）的磷酸化，此外還誘導(dǎo)絲裂元活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和促炎介質(zhì)如IL-1B 和IL-6 的產(chǎn)生。TREM1 還與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）相互作用，NLRP3炎癥小體與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，同時(shí)NLRP3為procaspase1裂解提供了分子平臺(tái)，使之裂解為IL-1β、IL-18的前體，成熟以后釋放到細(xì)胞外環(huán)境誘導(dǎo)并放大炎癥反應(yīng)。然而，這種機(jī)制以及具有相互激活mTREM1和NLR能力的配體仍不清楚[19]。

4 TREM1與中樞系統(tǒng)疾病

作為腦內(nèi)唯一的髓系細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞在各種病理環(huán)境下被激活，產(chǎn)生促炎介質(zhì)和神經(jīng)毒性化合物，導(dǎo)致白細(xì)胞向缺血部位遷移。通過(guò)活化小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的TREM1 受體，釋放更多的促炎因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒和吞噬作用，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和焦亡等途徑，影響疾病轉(zhuǎn)歸，接下來(lái)將在神經(jīng)系統(tǒng)研究熱點(diǎn)疾病中逐一介紹。

4.1 腦缺血相關(guān)疾病

缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)急癥，有較高的致殘率，它以腦血流減少和完全堵塞為特點(diǎn)，包括系統(tǒng)性灌注減少、嚴(yán)重狹窄和血管閉塞。缺血性卒中后，免疫反應(yīng)誘發(fā)炎癥是血性損傷進(jìn)展的主要原因之一。有研究表明TREM1的一個(gè)潛在影響是促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，加劇腦缺血。XU等[20]的研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞表面的TREM1 在缺血后第3 天表達(dá)明顯增加；應(yīng)用TREM1特異性抑制劑LP17后，梗死面積減少、海馬區(qū)細(xì)胞增殖增加、突觸可塑性提高、神經(jīng)元損傷有所修復(fù)、長(zhǎng)期神經(jīng)功能改善。免疫共沉淀證明，缺血性損傷時(shí)TREM1 可以通過(guò)與小膠質(zhì)細(xì)胞中的SYK 相互作用激活胱天蛋白酶募集域蛋白9（caspase recruitment domain family member 9，CARD9）/NF-κB和NLRP3/caspase-1信號(hào)通路，放大炎癥反應(yīng)。研究表明TREM1 基因的沉默可以減少小膠質(zhì)細(xì)胞M1 表型的生物學(xué)標(biāo)志物，證明腦缺血后TREM1 的激活可以使小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型重新編程。同時(shí)TREM1 可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞中白介素（IL-1B、IL-18、IL-6 等）、趨化因子生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因（CXCL-1、CXCL-2）和單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）的產(chǎn)生和髓過(guò)氧化物酶（MPO）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）等在缺血性損傷中的表達(dá)。

Liu 等[21]的研究認(rèn)為外周CD11b+CD45+髓系細(xì)胞浸潤(rùn)可以通過(guò)激活TREM1 擴(kuò)大缺血損傷，腦腸軸的參與會(huì)加重腦卒中的嚴(yán)重程度。研究者在大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型鼠中發(fā)現(xiàn)，外周髓系細(xì)胞表面的TREM1受體先被激活，在造模4.5 h后血液中、脾臟中和腸道中TREM1表達(dá)明顯升高，同時(shí)腸道通透性增加，細(xì)菌移位，隨后炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血腦組織[22]。在TREM1 基因敲除鼠MCAO 模型中，梗死面積明顯減小，生存率提高，行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果改善，遠(yuǎn)期預(yù)后變好。普通MCAO模型應(yīng)用TREM1拮抗劑也得到基本相同的結(jié)果。進(jìn)一步研究表明是抗氧化谷胱甘肽代謝、抗炎癥的TREM2和溶酶體等途徑引起了腦保護(hù)效應(yīng)。在缺血4.5 h普通MCAO鼠應(yīng)用普萘洛爾（β受體拮抗劑）后，腸道通透性降低，外周血和脾臟中TREM1的表達(dá)量也下降，證明TREM1表達(dá)增加是由于交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的腸道通透性改變和PAMP易位增加而引起的。即在卒中后早期，TREM1 會(huì)放大局部腸道髓系細(xì)胞對(duì)PAMPs 的免疫反應(yīng)，后來(lái)隨著髓系細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血腦組織，TREM1會(huì)放大腦部無(wú)菌性炎癥反應(yīng)。當(dāng)應(yīng)用TREM1的拮抗劑以后，損傷性免疫反應(yīng)將減弱，同時(shí)TREM2 上調(diào)，加速了腦卒中患者的康復(fù)過(guò)程。

缺血性腦卒中的早期診斷主要依賴影像學(xué)檢查，缺少合適的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)患者的神經(jīng)功能損傷程度和預(yù)后[23]。一個(gè)前瞻性臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與具有危險(xiǎn)因素的健康人相比，缺血性腦卒中患者急性期血中TREM1和TREM2都增加，并且在前24 h內(nèi)TRME1的急劇升高與預(yù)后不良（NIHSS評(píng)分＞6分且mRS評(píng)分＞2分）關(guān)系密切相關(guān)。所以TREM1似乎可以作為一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性卒中的預(yù)后。但研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)缺血性損害大小、梗死類型和住院時(shí)間長(zhǎng)度與血中TREM1 升高之間明顯的相關(guān)性[6]。

4.2 蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）

SAH是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的一類出血型腦血管病，多由于動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致。已有研究發(fā)現(xiàn)SAH后3 d以內(nèi)的早期腦損傷（early brain injury，EBI）是預(yù)后不佳的主要原因，它與神經(jīng)炎癥的程度密切相關(guān)。SAH以后早期過(guò)度激活小膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子產(chǎn)生、血腦屏障破壞等是EBI 的發(fā)生機(jī)制[24]。在SAH模型中，通過(guò)免疫熒光共定位的方法發(fā)現(xiàn)：TREM1可以表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞表面、內(nèi)皮細(xì)胞表面和中性粒細(xì)胞表面。TREM1 通過(guò)激活NLRP3 炎癥小體導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化和焦亡，促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，誘導(dǎo)血腦屏障緊密連接蛋白（包括ZO1、occludin 和claudin-5）的降解和丟失，使用TREM1 的拮抗劑可以較好保護(hù)血腦屏障的完整性[25]。sun 所在課題組的研究表明，當(dāng)TREM1膜受體被釋放到胞外時(shí)，可以和TLR4協(xié)同，通過(guò)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路（激活小膠質(zhì)細(xì)胞）的激活，釋放IL-1B、IL-6等細(xì)胞因子和化學(xué)炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致EBI發(fā)生。通過(guò)檢測(cè)SAH患者腦脊液中sTREM1的含量，發(fā)現(xiàn)較正常人腦脊液中sTREM1表達(dá)明顯增高，同時(shí)sTREM1的濃度與Hunt-Hess量表評(píng)分所測(cè)定的患者病情輕重有關(guān)，分級(jí)越高，腦脊液中sTREM1 水平增加更明顯且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示sTREM1可能成為SAH后判斷早期腦損傷程度，預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)記物[26]。

4.3 腦膠質(zhì)瘤

近年來(lái)研究證明慢性炎癥參與了腦膠質(zhì)瘤的癌變過(guò)程中，TREM1 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展侵襲轉(zhuǎn)化中起重要作用。單核巨噬細(xì)胞被招募到炎癥、感染和腫瘤生長(zhǎng)部位，通過(guò)上調(diào)TREM1對(duì)微環(huán)境刺激（如感染、炎癥因子和缺氧）作出反應(yīng)。TREM1通過(guò)PAMP、DAMP 配體促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞分泌促炎、趨化、血管生成和基質(zhì)重塑等細(xì)胞因子，導(dǎo)致持續(xù)炎癥過(guò)程的放大，并促進(jìn)炎癥相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展[27]。在各種臨床前小鼠模型中，TREM1 特異性抑制劑可減輕單核巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥和腫瘤進(jìn)展，這表明TREM1 是一種新的有吸引力的癌癥免疫治療靶點(diǎn)。有研究表明全身性炎癥對(duì)膠質(zhì)瘤患者的總體生存有影響，外周血中TREM1/TREM2＞125 的膠質(zhì)瘤患者（III 期和IV期）生存時(shí)間明顯短于其他患者，單核細(xì)胞TREM1的表達(dá)與血漿IL-6 和IL-10 水平密切相關(guān)，CD14+TREM2+單核細(xì)胞的百分比在存活率較高的患者中較高。此外，由腦腫瘤壞死細(xì)胞釋放或由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的HMGB1 可以招募TREM1 陽(yáng)性的單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。這些研究表明外周血單核細(xì)胞TREM表達(dá)有助于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后，CD14+TREM2+單核細(xì)胞能下調(diào)腫瘤的過(guò)度炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的吞噬作用[28]。到目前為止，TREM1抑制劑的治療應(yīng)用僅限于臨床前模型，僅開(kāi)展了旨在衡量炎癥相關(guān)癌癥患者樣本中TREM1表達(dá)和/或sTREM1水平的預(yù)后、診斷價(jià)值的研究。LR12是首個(gè)針對(duì)TREM-1進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的藥物，預(yù)計(jì)未來(lái)將對(duì)該藥物進(jìn)行癌癥治療評(píng)估。

4.4 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）

D 典型的病理特征之一是淀粉樣蛋白β肽（amyloid β，Aβ）在腦中沉積，TRME1 可以通過(guò)促進(jìn)吞噬Aβ在AD 中起保護(hù)作用，它與DAP12 結(jié)合增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能。有研究表明，TREM1 與AD 密切相關(guān)，其內(nèi)含子變體rs6910730G 與老年受試者大腦中Aβ水平和總淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)的增加有關(guān)[29]。有研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)2個(gè)獨(dú)立健康人群隊(duì)列中分離出巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)巨噬細(xì)胞對(duì)Aβ吞噬能力，結(jié)果顯示內(nèi)含子變體的攜帶者Aβ的內(nèi)吞能力比不攜帶者降低22%。（老年組降低33%）。研究者通過(guò)注射慢病毒上調(diào)小鼠原代小膠質(zhì)細(xì)胞中TREM1 的表達(dá)，可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的內(nèi)吞作用[30]。為了進(jìn)一步證明TREM1在AD進(jìn)展中的作用，研究者在APP/PSEN1小鼠（AD轉(zhuǎn)基因鼠）大腦中敲低TREM1后，發(fā)現(xiàn)可以明顯增加Aβ和總淀粉樣蛋白斑塊，而在小膠質(zhì)細(xì)胞中選擇性過(guò)表達(dá)TREM1 或用激動(dòng)性抗體激活TREM1 信號(hào)通路可以改善Aβ神經(jīng)病理，并改善AD 相關(guān)的空間認(rèn)知障礙，提示TREM1在AD進(jìn)展中發(fā)揮了保護(hù)效應(yīng)。

綜上所述，TREM1 通過(guò)增強(qiáng)髓系細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程，調(diào)控疾病的炎癥微環(huán)境、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子產(chǎn)生、血腦屏障破壞和增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力等，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生非常重要的影響。目前相關(guān)的中樞系統(tǒng)中TREM1的研究已經(jīng)出現(xiàn)了重要的進(jìn)展：在蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦腫瘤等疾病中TREM1 可以用來(lái)判斷病情和疾病預(yù)后；TREM1的拮抗劑可作為有前景的藥物治療缺血性腦卒中等疾病[31]，仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)確定效果；TREM1可以作為AD治療的靶點(diǎn)之一等。然而在腦外傷及其他血管?。ㄈ鐭熿F病、動(dòng)脈瘤）[32]中TREM1 的相關(guān)作用及機(jī)制研究仍然很少，同時(shí)TREM1 在各個(gè)疾病中起作用的天然配體仍不清楚，有待進(jìn)一步探究。