趙栩進(jìn)，李海文，楊志明

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征[1]?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》[2]顯示，我國(guó)18歲以上人群高血壓患病率為23.2%，高血壓知曉率、治療率、控制率分別為51.6%、45.8%、16.8%，根據(jù)報(bào)告推算，我國(guó)高血壓現(xiàn)患病人數(shù)約2.45億，而18歲以上人群血壓正常高值檢出率為41.3%，提示高血壓前期人群基數(shù)可能更大。目前疾病三級(jí)預(yù)防觀念逐漸普及化、生活方式干預(yù)及降壓藥物治療方案進(jìn)一步科學(xué)化，高血壓知曉率及治療率已有顯著增加，但不可忽視的是，高血壓患病率及血壓正常高值檢出率仍呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)，且高血壓治療控制率僅為37.5%[2]，提使我們現(xiàn)行的高血壓防治理念仍存在不足。

原發(fā)性高血壓是遺傳因素和包括飲食、精神應(yīng)激、吸煙、體重、胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等在內(nèi)的環(huán)境因素多因素交互作用的結(jié)果，神經(jīng)機(jī)制、腎臟機(jī)制、激素機(jī)制、血管機(jī)制等或獨(dú)立或交叉地影響機(jī)體血壓水平及調(diào)節(jié)[1]。近來諸多研究提示，腸道微生態(tài)改變可能是眾多高血壓致病因素及機(jī)制中的一個(gè)環(huán)節(jié)[3-8]，為我們思考如何扭轉(zhuǎn)這種基本上升態(tài)勢(shì)及如何改善治療控制率提供了一個(gè)全新的方向。

1 高血壓腸道微生態(tài)改變

腸道微生態(tài)系統(tǒng)由腸道正常微生物群落及其所生活的環(huán)境（即腸道生理結(jié)構(gòu)）共同構(gòu)成，腸道微生物種類繁多，包括細(xì)菌、古生菌/古細(xì)菌、真菌和病毒等，細(xì)菌群落是其核心部分，而腸黏膜是腸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)揮生理作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究表明，高血壓患者的腸道菌群及腸道生理結(jié)構(gòu)均發(fā)生改變。

1.1 腸道菌群失調(diào)成人腸道菌群非常多樣化，主要由四個(gè)菌門組成：Firmicutes（厚壁菌門）、Bacteroidetes（擬桿菌門）、Actinobacteria（放線菌門）和Proteobacteria（變形菌門），其中以厚壁菌門和擬桿菌門為主，常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的腸道菌群結(jié)構(gòu)也具有類似特點(diǎn)[9]。

1.1.1 腸道微生態(tài)整體評(píng)價(jià)指標(biāo)改變Yang等[10]的研究顯示，正常血壓Wistar-Kyoto（WKY）大鼠厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門的構(gòu)成比依次為78.56%、18.30%、2.50%和0.094%，而在以年齡配對(duì)的成年自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，構(gòu)成比依次為94.78%、4.21%、0.26%和0.094%，兩組間厚壁菌門、擬桿菌門和放線菌門的相對(duì)豐度存在顯著差異。Mell等[11]的研究也表明，Dahl鹽敏感（Dahl salt-sensitive，S）大鼠腸道中各菌門相對(duì)豐度與Dahl耐鹽（Dahl salt-resistant，R）大鼠有顯著差異。由厚壁菌門增加和/或擬桿菌門減少引起的Firmicutes（厚壁菌門）與Bacteroidetes（擬桿菌門）比值即F/B比值升高被視為腸道菌群失調(diào)的標(biāo)志，可能是機(jī)體病理狀態(tài)的一種潛在生物標(biāo)志，而比值減低則被認(rèn)為是機(jī)體處于健康狀態(tài)的標(biāo)志。SHR大鼠F/B比值較WKY大鼠顯著增加，AngⅡ誘導(dǎo)高血壓大鼠F/B比值同樣顯著增加[10,12]。細(xì)菌群落狀態(tài)的整體評(píng)價(jià)通常主要通過三個(gè)生態(tài)參數(shù)來實(shí)現(xiàn)：Chao1豐富度（評(píng)價(jià)同一目標(biāo)生物屬在給定群體中的總數(shù)）、Pielou均勻度（評(píng)價(jià)不同目標(biāo)生物屬在給定群體中的相互數(shù)量關(guān)系）和Shannon多樣性（基于屬層面的豐富度和均勻度的組合評(píng)價(jià)參數(shù)）。SHR大鼠的腸道微生物豐富度、均勻度和多樣性較WKY大鼠均顯著下降，AngⅡ誘導(dǎo)高血壓大鼠同樣顯示出類似改變[10,12]。

針對(duì)高血壓人群的研究顯示出了與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型類似的結(jié)果。Dan等[13]的研究表明，高血壓患者腸道中厚壁菌門顯著增加，擬桿菌門顯著減少，F(xiàn)/B比值顯著增加，Yan等[14]的研究同樣表明，高血壓患者腸道中各菌門相對(duì)豐度與非高血壓對(duì)照組人群有顯著差異，Mushtaq等[15]也發(fā)現(xiàn)高血壓病3級(jí)患者F/B比值顯著增加。與高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究結(jié)果相一致，諸多研究表明，高血壓患者[13,14]、收縮壓升高患者[10]腸道微生物Chao1豐富度、Pielou均勻度和Shannon多樣性較血壓正常對(duì)照組、收縮壓正常對(duì)照組有下降趨勢(shì)。Sun等[16]的研究結(jié)果進(jìn)一步表明，血壓值與腸道微生物豐富度及多樣性呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者將腸型的概念引入，以進(jìn)一步闡釋高血壓個(gè)體腸道菌群失調(diào)狀態(tài)。共生于人體的微生物所組成的微生物生態(tài)組具有個(gè)體差異性，但這些微生物并非隨機(jī)組合，而是具有一定的構(gòu)成模式，以腸道微生物生態(tài)組為例，通過優(yōu)勢(shì)菌屬命名可分為Bacteroides（擬桿菌型）、Prevotella（普氏菌型）和Ruminococcus（瘤胃球菌型）等不同腸型。高血壓患者中普氏菌腸型個(gè)體比例相對(duì)較高，而對(duì)照組中擬桿菌腸型比例相對(duì)較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]，此結(jié)果表明，普氏菌腸型可能與血壓升高相關(guān)，而擬桿菌腸型可能是血壓正常人群更常具有的腸道菌群構(gòu)成模式。

1.1.2 具體菌群改變SHR大鼠腸道中Streptococcaceae（鏈球菌科，歸于厚壁菌門、Bacilli芽孢桿菌綱、Lactobacillales乳桿菌目）增加，特別是科內(nèi)Streptococcus（鏈球菌屬）顯著增加[10,12]。鏈球菌屬在腸道中酵解碳水化合物的主要終產(chǎn)物為乳酸，乳酸有助于調(diào)節(jié)腸道和循環(huán)的免疫功能[18]。SHR大鼠腸道中Bifidobacteriaceae（雙歧桿菌科，歸于放線菌門、Actinobacteria放線菌綱、Actinobacteridae放線菌亞綱、Bifidobacteriales雙歧桿菌目）減少，特別是科內(nèi)Bifidobacterium（雙歧桿菌屬）顯著減少[12]。雙歧桿菌屬具有益生特性，是維持腸道穩(wěn)態(tài)所必需的重要益生菌，在免疫系統(tǒng)的成熟和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[19]，同時(shí)可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)代謝[20]，可通過產(chǎn)生乙酸鹽（即醋酸鹽）來改善腸道上皮細(xì)胞介導(dǎo)的腸道防御，減少宿主腸道致病菌感染幾率[21]。肥胖等原發(fā)性高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)與雙歧桿菌減少相關(guān)[22]。而在WKY大鼠腸道中則富集大量產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌，包括Coprococcus（糞球菌屬）和Pseudobutyrivibrio（假丁酸弧菌屬）[10]。腸道菌群代謝產(chǎn)生的丁酸鹽對(duì)宿主具有多種益生作用，如減少腸道炎癥[23]、改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性[24]、刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生[25]等。在SHR大鼠中，產(chǎn)乙酸鹽和丁酸鹽細(xì)菌分別減少約3倍和2倍，而產(chǎn)乳酸細(xì)菌則明顯增加，與SHR大鼠一致，AngⅡ誘導(dǎo)高血壓大鼠腸道中產(chǎn)乙酸鹽和丁酸鹽細(xì)菌減少，產(chǎn)乳酸細(xì)菌增加[10,12]。有學(xué)者[10,26]進(jìn)一步表述：“高血壓相關(guān)腸道菌群失調(diào)的特征是特定細(xì)菌群落及其相應(yīng)代謝物的失衡，具體表現(xiàn)為產(chǎn)乳酸細(xì)菌增加和產(chǎn)乙酸鹽、丁酸鹽細(xì)菌減少”。

高血壓患者腸道中Actinomyces（放線菌屬）、Bacteroides（擬桿菌屬）、Barnesiella（厭氧桿菌屬）、Clostridium（梭菌屬）、Klebsiella（克雷伯氏菌屬）、Megasphaera（巨球菌屬）、Prevotella（普雷沃氏菌屬）、Salmonella（沙門氏菌屬）、Streptococcus（鏈球菌屬）等顯著增加[14,15]。許多高血壓人群富集菌群與腸道炎癥和腸道屏障功能障礙相關(guān)[27]。而正常血壓對(duì)照組腸道中則更多富集Anaerotruncus（厭氧棒狀菌屬）、Bifidobacterium（雙歧桿菌屬）、Butyrivibrio（丁酸弧菌屬）、Coprococcus（糞球菌屬）、Enterococcus（腸球菌屬）、Enterorhabdus（腸桿菌屬）、Faecalibacterium（糞桿菌屬）、Lactobacillus（乳桿菌屬）、Roseburia（羅斯氏菌屬）、Ruminococcus（瘤胃球菌屬）等[13,14]。糞桿菌屬和羅斯氏菌屬等菌屬是腸道產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌，此外，許多正常血壓對(duì)照組富集菌群擁有大量降解糖等碳水化合物的酶[27]，糖的微生物酵解產(chǎn)物可以刺激短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）（包括甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸等）的產(chǎn)生[28]。Kim等[27]的研究結(jié)果同樣表明，高血壓患者糞便樣本中，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的豐度包括Butyricicoccus（丁酸梭菌）、Coprococcus（糞球菌屬）、Faecalibacterium（糞桿菌屬）、Fusobacterium（梭桿菌屬）、Roseburia（羅斯氏菌屬）與正常血壓對(duì)照組間存在顯著差異，特別是人類腸道中主要的產(chǎn)丁酸鹽菌之一E.rectale在高血壓患者腸道中顯著減少。在菌種水平上，Mushtaq等[15]的研究結(jié)果表明，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌F.prausnitzii（普氏糞桿菌）、R.inulinivorans、A.hadrus在高血壓病3級(jí)患者腸道中顯著減少。普氏糞桿菌是人類腸道中最常見的細(xì)菌之一，在健康個(gè)體腸道菌群中占比超10%，也是主要的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌之一，具有抗炎等益生作用[15]。在揭示門、科、屬、種等生物分類水平上高血壓人群腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著變化這一現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，有學(xué)者進(jìn)一步就特定菌群豐度與血壓變化的相關(guān)性進(jìn)行了分析。Adnan等[26]的研究結(jié)果顯示，產(chǎn)乳酸細(xì)菌Lactobacillus（乳桿菌屬）與收縮壓顯著正相關(guān)，產(chǎn)乙酸鹽細(xì)菌Holdemania（霍爾德曼氏菌屬）、Coprobacillus（糞芽孢菌屬）與收縮壓顯著負(fù)相關(guān)，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌Clostridiaceae與收縮壓顯著負(fù)相關(guān)。Dan[13]、Kim等[27]也分別在研究中得到了類似結(jié)論。

1.1.3 分子水平改變?nèi)缜笆?，高血壓相關(guān)腸道菌群失調(diào)的特征是特定細(xì)菌群落及其相應(yīng)代謝物的失衡，具體表現(xiàn)為產(chǎn)乳酸細(xì)菌增加和產(chǎn)乙酸鹽、丁酸鹽細(xì)菌減少，有學(xué)者嘗試進(jìn)一步在分子水平驗(yàn)證這種特征的存在。Kim等[27]測(cè)定了高血壓患者糞便樣本中產(chǎn)丁酸鹽相關(guān)酶（乙酸-輔酶a轉(zhuǎn)移酶、丁酸鹽激酶）水平，結(jié)果顯示與正常血壓對(duì)照組間存在顯著差異，同時(shí)高血壓患者血漿丁酸鹽濃度顯著降低。Huart等[29]的研究結(jié)果同樣表明，高血壓患者糞便樣本中的短鏈脂肪酸水平與正常血壓對(duì)照組間存在顯著差異。

1.2 腸道生理結(jié)構(gòu)及功能改變與前述腸道菌群失調(diào)相對(duì)應(yīng)的是，SHR大鼠小腸纖維化面積增加、肌層增厚、杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、小腸絨毛縮短，小腸和近端結(jié)腸腸壁彈性度下降、硬度增加，腸道上皮屏障完整性下降、通透性增加，小腸和近端結(jié)腸緊密連接蛋白，包括Ocln、Tjp1、Cldn4水平降低[12]。在AngⅡ誘導(dǎo)高血壓大鼠中同樣觀察到腸道通透性增加和緊密連接蛋白減少，同時(shí)基本復(fù)現(xiàn)了上述腸道病理改變[12]。Yang等[10]的研究也表明，AngⅡ誘導(dǎo)高血壓大鼠結(jié)腸黏膜扣帶蛋白減少，結(jié)腸黏膜扣帶蛋白同樣是一種緊密連接蛋白，其水平的降低與腸道屏障功能障礙有關(guān)，腸道屏障功能障礙可導(dǎo)致腸道炎癥增加。Santisteban等[12]在SHR大鼠腸道固有層中還觀察到Th17細(xì)胞顯著增加，表明高血壓個(gè)體腸道炎癥增加，同時(shí)SHR大鼠腸道血流灌注減低。此外，在AngⅡ誘導(dǎo)高血壓C57Bl6小鼠腸道中觀察到丁酸鹽的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT4）減少，這可能與高血壓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型腸道中產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌減少的變化是相伴隨和匹配的[3]。

高血壓患者腸道上皮健康生物標(biāo)志物包括腸脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）、脂多糖（LPS）和連蛋白（zonulin）水平顯著增加，尤以作為腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白重要調(diào)節(jié)因子的連蛋白的增加最為顯著[27]。

2 高血壓早期識(shí)別、早期干預(yù)的腸道微生態(tài)學(xué)思路

高血壓診斷主要根據(jù)診室測(cè)量的血壓值，簡(jiǎn)便易行，但診斷標(biāo)準(zhǔn)和手段簡(jiǎn)便易行的意義僅在于快速識(shí)別患病人群，而扭轉(zhuǎn)高血壓患病率及血壓正常高值檢出率的基本上升態(tài)勢(shì)的關(guān)鍵，在于如何在血壓值改變前準(zhǔn)確地“提前診斷”，即識(shí)別個(gè)體日后進(jìn)展為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)性以及基于“提前診斷”的進(jìn)一步完善高血壓一級(jí)預(yù)防策略。

2.1 早期識(shí)別目前公認(rèn)的與高血壓發(fā)病有關(guān)的因素包括不可變的遺傳因素和可變的飲食、精神應(yīng)激、吸煙等環(huán)境因素及體重、藥物、胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等其他因素。越來越多的研究表明，腸道微生態(tài)改變可能是其潛在的危險(xiǎn)因素，對(duì)高血壓具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Li等[17]的研究顯示，與正常血壓對(duì)照組相比，高血壓前期組（125 mmHg＜收縮壓≤139 mmHg和/或80 mmHg＜舒張壓≤89 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）腸道菌群Shannon多樣性顯著降低，普氏菌腸型個(gè)體比例顯著增加，進(jìn)一步針對(duì)高血壓前期組和高血壓組的共豐度分析顯示，兩組腸道菌群結(jié)構(gòu)相似。上述證據(jù)表明，高血壓前期人群的腸道微生態(tài)特征與高血壓人群更加相似而非正常血壓人群，提示腸道微生態(tài)改變可能是高血壓易患個(gè)體在血壓值發(fā)生改變之前“提前診斷”的良好預(yù)測(cè)變量。高血壓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)于識(shí)別具有高血壓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的人群有重要價(jià)值，該群體可能從及早的干預(yù)措施中獲益。Echouffo等[30]選取了15種不同的高血壓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行研究，年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病狀況、吸煙、體育活動(dòng)狀況和家族史等是這些模型中最常見的預(yù)測(cè)變量。研究表明所有納入模型的c統(tǒng)計(jì)量均在0.70～0.80之間，表明這些模型具有較好的鑒別能力。而Yan等[14]以高血壓患者和正常血壓對(duì)照組人群間差異菌群為鑒別標(biāo)志建立的高血壓識(shí)別隨機(jī)森林模型的ROC曲線下面積（AUC）為0.78（95%CI：0.73～0.82）。Li等[17]的進(jìn)一步研究表明，當(dāng)鑒別標(biāo)志從單純差異菌群擴(kuò)展至聯(lián)合差異代謝產(chǎn)物時(shí)，模型識(shí)別高血壓前期及高血壓人群的能效顯著提升，AUC可達(dá)0.91（95%CI：0.75～1.00）。以腸道微生態(tài)改變?yōu)轭A(yù)測(cè)變量的模型與Echouffo等綜述的基于人群表型的各模型的預(yù)測(cè)能力幾乎處于同一水平，表明腸道微生態(tài)改變?cè)谧R(shí)別和預(yù)測(cè)個(gè)體日后進(jìn)展為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)性方面顯示出不錯(cuò)的潛力。此外，Kim等[27]還通過對(duì)腸道微生物數(shù)據(jù)和血液中的腸道來源健康標(biāo)志物的線性回歸分析建立了收縮壓預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)因子包括腸道產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度及與收縮壓具有最強(qiáng)正相關(guān)性的血漿連蛋白濃度，該模型的R2為0.554，利用該模型計(jì)算的收縮壓值與實(shí)測(cè)值具有不錯(cuò)的擬合度。

2.2 早期干預(yù)目前高血壓一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)飲食、精神應(yīng)激、吸煙、體重、藥物、胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等可變危險(xiǎn)因素，預(yù)防的主要內(nèi)容包括合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒、心理平衡、控制體重等。其中補(bǔ)充腸道微生態(tài)學(xué)的干預(yù)措施可能有助于降低高血壓患病率及改善治療控制率。腸道微生態(tài)學(xué)的干預(yù)措施主要為微生態(tài)制劑（包括益生菌、益生元和合生元），此外還有膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整、糞菌移植等。近來已有越來越多的研究證實(shí)上述干預(yù)措施在控制血壓、恢復(fù)高血壓患者腸道微生態(tài)、改善高血壓靶器官損害等方面具有積極作用[27,31,32]。