韓文博，陳步星

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是左、右心房之間的開放交通，屬于常見的先天性心臟結(jié)構(gòu)異常，約25%的成年人存在PFO[1]。PFO相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)多樣，以不明原因卒中（隱源性卒中）、偏頭痛為主，也可能出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、斜臥呼吸-直立低氧血癥、不明原因暈厥，乃至非動(dòng)脈粥樣硬化性心肌梗死[2-4]。隨著心臟介入技術(shù)的快速發(fā)展，PFO介入封堵因技術(shù)簡(jiǎn)單、手術(shù)成功率高、并發(fā)癥較低等優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用愈加廣泛，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO已成為治療不明原因卒中的一種安全有效手段。然而，目前大多數(shù)研究均不包括老年患者（＞60歲），老年患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高、睡眠呼吸暫停幾率更大、合并PFO時(shí)分流更明顯，可能增加PFO合并不明原因卒中的風(fēng)險(xiǎn)[5]，老年P(guān)FO人群能否從封堵治療中獲益，仍是亟需關(guān)注的問題。

1 PFO封堵術(shù)與不明原因卒中

1.1 封堵OR藥物—目前的證據(jù)對(duì)于不明原因卒中（CS）合并PFO的患者，封堵PFO是否能減少卒中復(fù)發(fā)，相關(guān)研究一直在進(jìn)行之中。反常性栓塞是PFO引起卒中的潛在機(jī)制之一[6,7]，早在20世紀(jì)90年代，一項(xiàng)納入了36例反常栓塞合并右向左分流患者的觀察性研究表明，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO可減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。2011年Luermans等[9]的一項(xiàng)包括120例PFO合并隱源性卒中的老年患者（≥55歲），平均隨訪4.2±1.9年的研究顯示，與年輕患者（＜55歲）相比，老年隱源性卒中行PFO封堵后，卒中或TIA的再次發(fā)生率更高（2.4%vs.0.6%），獲益有限。2012年和2013年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的3項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即CLOSUREⅠ、PC和RESPECT的研究結(jié)果[10-12]顯示，在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面，PFO封堵術(shù)并不優(yōu)于藥物治療。2016年Scacciatella等[13]對(duì)55歲以上患者PFO封堵后卒中復(fù)發(fā)率進(jìn)行觀察，該研究共納入458例因隱源性卒中接受PFO封堵術(shù)的病例，其中老年組（≥55歲）151例，平均隨訪4.5±2.8年后，顯示老年患者的缺血性卒中復(fù)發(fā)率更高（0.3%vs.4.0%）。Merkler等[14]研究顯示，對(duì)60歲以上人群行PFO封堵，其手術(shù)相關(guān)的不良事件風(fēng)險(xiǎn)明顯高于60歲以下人群（10.9%vs.4.9%）。

2017年9月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了包括CLOSE、REDUCE和RESPECT研究的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果[15-17]，均表明PFO封堵聯(lián)合抗血小板治療CS合并PFO患者，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于單純抗血小板組。2018年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志（JACC）上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于亞洲人高危PFO的DEFENSE研究[18]，結(jié)果顯示相較于單純藥物治療，經(jīng)導(dǎo)管封堵 PFO能降低高風(fēng)險(xiǎn)型PFO患者卒中的發(fā)生和（或）復(fù)發(fā)概率。同年國(guó)內(nèi)付強(qiáng)等[19]的一項(xiàng)研究納入不明原因卒中合并PFO患者60例，其中最大年齡68歲，中位隨訪12個(gè)月后，僅1例腦梗死復(fù)發(fā)，無新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生，該研究結(jié)果提示，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)治療不明原因卒中合并PFO安全、有效，預(yù)后良好。2019年Takafuji等[20]的研究納入了14例＞60歲且合并高風(fēng)險(xiǎn)型PFO的老年患者，行封堵術(shù)后隨訪2.6±1.8年，無再發(fā)卒中和手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，該研究結(jié)果表明，對(duì)于合并高風(fēng)險(xiǎn)型PFO的患者，可適度放寬封堵治療的年齡限制。也有研究者對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，提示高風(fēng)險(xiǎn)型PFO患者在PFO封堵術(shù)中獲益更明顯[21]。另一項(xiàng)包含了3627例中位隨訪時(shí)間3.7年的Meta分析結(jié)果顯示[22]，經(jīng)封堵后卒中發(fā)生率顯著降低，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了2.11%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了50.5%，但同時(shí)增加了房顫風(fēng)險(xiǎn)。

2017年加拿大卒中最佳實(shí)踐建議首先更新了卒中的二級(jí)預(yù)防指南[23]，將經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO提高到A級(jí)證據(jù)水平。同年，我國(guó)制定了首部《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專家共識(shí)》[24]，對(duì)于無封堵禁忌的CS合并高風(fēng)險(xiǎn)型PFO患者，建議行PFO封堵聯(lián)合抗血小板治療。2018年，德國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)等更新了其PFO并發(fā)CS的治療指南[25]，對(duì)年齡16～60歲的CS患者，若合并中、大量右向左分流（RLS）的PFO，建議行導(dǎo)管封堵術(shù)（推薦級(jí)別Ⅰ類，證據(jù)水平A）。同年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）專家臨床指南意見指出[26]，對(duì)于年齡＜60歲，伴CS的PFO患者，在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO聯(lián)合抗血小板治療優(yōu)于單純抗血小板治療。2019年來自歐洲8個(gè)科學(xué)學(xué)會(huì)的專家，撰寫了PFO管理的歐洲共識(shí)[27]，將年齡上限放寬至65歲，并評(píng)估PFO與CS、TIA或系統(tǒng)性栓塞是否存在因果聯(lián)系，若存在建議經(jīng)導(dǎo)管封堵。隨后，法國(guó)、希臘和意大利等國(guó)[28-30]均更新了相關(guān)指南或共識(shí)，提高了PFO封堵的級(jí)別。2020年4月，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)組織了神經(jīng)內(nèi)科、心臟內(nèi)科和影像科等多學(xué)科的專家制定了PFO與卒中的二級(jí)預(yù)防指南[31]，提出＜60歲的PFO患者，栓塞性腦梗死未確定其他卒中機(jī)制，建議行PFO封堵術(shù)（證據(jù)水平C）。2021年我國(guó)制定了《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國(guó)專家指南》[32]，建議年齡介于16～60歲，血栓栓塞性腦梗死伴PFO患者，未發(fā)現(xiàn)其他卒中發(fā)病機(jī)制，且PFO伴房間隔膨出瘤（ASA）或中、大量RLS或直徑≥2 mm，建議行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)（Ⅰ類，A級(jí)）?？傮w來看，多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南和專家共識(shí)對(duì)PFO封堵的適應(yīng)證仍限制在60歲以下，而60歲以上的老年P(guān)FO是否需要封堵治療，仍存在爭(zhēng)議。

1.2 高風(fēng)險(xiǎn)型PFO特點(diǎn)與CS密切相關(guān)的PFO往往有特定的解剖結(jié)構(gòu)與功能特征，稱為高風(fēng)險(xiǎn)型PFO。高風(fēng)險(xiǎn)型PFO的特征[33,24]：長(zhǎng)隧道PFO、較大量RLS、合并房間隔瘤或房間隔活動(dòng)度大、右心房?jī)?nèi)的Chiari網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和冗長(zhǎng)的下腔靜脈瓣、小夾角PFO等。有學(xué)者根據(jù)PFO的解剖結(jié)構(gòu)和房間隔特征，將其分為簡(jiǎn)單型PFO和復(fù)雜型PFO兩種類型[35]。簡(jiǎn)單型PFO的特征為：長(zhǎng)度短（＜8 mm）、無房間隔膨出瘤、無過長(zhǎng)的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)、無肥厚的繼發(fā)間隔（≤10 mm）及不并發(fā)房間隔缺損（ASD）；不能滿足上述條件者為復(fù)雜型PFO，包括：長(zhǎng)隧道型（≥8 mm），并發(fā)ASA，復(fù)合病變型，繼發(fā)間隔過厚（＞10 mm），過長(zhǎng)的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)，左房側(cè)多發(fā)出口，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張引起解剖異常。

經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）、實(shí)時(shí)三維超聲及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTTE）及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTEE）近年來廣泛用于PFO的解剖結(jié)構(gòu)及RLS的評(píng)估，為高風(fēng)險(xiǎn)PFO患者提供了有效的檢查方法。針對(duì)多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)型的PFO患者，臨床應(yīng)采用積極干預(yù)策略，預(yù)防腦卒中。對(duì)于老年P(guān)FO患者，高風(fēng)險(xiǎn)型PFO可作為封堵治療的指征[20]，但需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1.3 PFO相關(guān)卒中影像學(xué)特征對(duì)于PFO相關(guān)腦梗死的影像學(xué)特征目前尚無定論，且易與其他心源性腦梗死相混淆。von Sarnowski[36]與He等[37]研究了前循環(huán)、后循環(huán)腦梗死患者的病因分布，發(fā)現(xiàn)青年患者中，PFO相關(guān)腦梗死多為后循環(huán)梗死。Bonati[38]與Huang等[39]關(guān)于PFO相關(guān)腦梗死與顱內(nèi)動(dòng)脈夾層相關(guān)腦梗死的研究觀察到，PFO相關(guān)腦梗死多為單發(fā)皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死。PFO相關(guān)腦梗死多累及后循環(huán)、皮質(zhì)梗死多見的特點(diǎn)，可能與PFO的結(jié)構(gòu)有關(guān)。Stecco等[40]認(rèn)為，PFO的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致通過PFO的栓子微小，易形成單發(fā)或多發(fā)小梗死，閉塞大部分的腦血管末端分支，引起皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死，呈后循環(huán)受累為主。老年患者常有導(dǎo)致卒中的其他因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常和小動(dòng)脈（腔隙性）疾病，了解其中的影像學(xué)差異有助于更好地識(shí)別PFO相關(guān)腦梗死。

2 PFO封堵術(shù)與偏頭痛

目前認(rèn)為偏頭痛與PFO有關(guān)，尤其是先兆型偏頭痛，患者PFO發(fā)生率為40%～60%，且此類患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]，然而PFO合并偏頭痛是否能從PFO封堵術(shù)獲益仍存在爭(zhēng)議。目前已完成的評(píng)價(jià)PFO封堵術(shù)對(duì)偏頭痛療效的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（MIST、PRIMA和PREMIUM研究）的結(jié)果均為陰性，均未達(dá)到預(yù)期的主要終點(diǎn)[42-44]。3項(xiàng)RCT研究未得出陽性結(jié)論，可能與入選患者偏頭痛的基線發(fā)作頻率較低、主要研究終點(diǎn)的設(shè)定缺乏一致的標(biāo)準(zhǔn)，以及封堵術(shù)后沒有充分評(píng)估殘余RLS等因素有關(guān)。

然而，Elbadawi[45]、Kheiri等[46]對(duì)幾個(gè)RCT結(jié)果的次要研究終點(diǎn)進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，封堵組偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間顯著降低；與藥物治療組相比，有先兆癥狀的患者或有腦血管病史的患者在接受封堵治療后，頭痛癥狀的改善也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。He等[47]公布的5年隨訪結(jié)果亦表明，無論接受封堵術(shù)與否，頭痛影響測(cè)驗(yàn)-6（HIT-6）、偏頭痛殘疾程度評(píng)價(jià)問卷（MIDAS）評(píng)分和偏頭痛持續(xù)時(shí)間評(píng)價(jià)，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，三大臨床試驗(yàn)均缺乏對(duì)卵圓孔未閉封堵術(shù)后心臟功能的評(píng)價(jià)，特別是術(shù)后殘留分流。2020年，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于卵圓孔未閉封堵術(shù)治療偏頭痛和術(shù)后殘留分流對(duì)封堵效果影響的研究，納入110例行卵圓孔未閉封堵術(shù)的偏頭痛患者，結(jié)果顯示，未出現(xiàn)殘留分流的患者偏頭痛發(fā)作頻次減少≥50%占比更高，為出現(xiàn)殘留分流患者的4.60倍[48]。

3 展望

基于目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，封堵治療作為一種安全、有效的干預(yù)方法，在未發(fā)生腦卒中但存在高危因素的PFO患者（≤60歲）的一級(jí)預(yù)防及PFO伴有CS的二級(jí)預(yù)防中具有重要意義。對(duì)于老年（＞60歲）不明原因卒中患者，合并高風(fēng)險(xiǎn)型PFO可作為封堵治療的指征，但仍需更多證據(jù)支持。另一方面，盡管多年來臨床上已將經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO作為治療偏頭痛的有效手段之一，但循證醫(yī)學(xué)研究尚存爭(zhēng)議，尤其是老年人群，行PFO封堵治療仍需更多的臨床證據(jù)支持，藥物治療是偏頭痛的首選療法。而對(duì)于頻發(fā)先兆型偏頭痛、合并隱源性腦卒中和高危卵圓孔未閉（如重度右向左分流、房間隔動(dòng)脈瘤等）的老年人群，卵圓孔未閉封堵術(shù)可能使其獲益。此外，對(duì)于60歲以上人群封堵相關(guān)并發(fā)癥、封堵術(shù)后抗血小板及抗凝藥物的選擇和持續(xù)時(shí)間等問題，仍存在諸多爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究和關(guān)注。