王依丹 趙越超 胡慧瑾 劉文賓 朱妮 葉寶東

[摘要]?母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（blastic?plasmacytoid?dendritic?cell?neoplasm，BPDCN）是一種罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因漿細胞樣樹突狀細胞異?？寺《l(fā)病[1]。世界衛(wèi)生組織（World?Health?Organization，WHO）將其歸為組織細胞/樹突細胞腫瘤類[2]。BPDCN臨床表現(xiàn)多樣，包括皮膚損害、血細胞減少、骨髓和淋巴結或器官受累，易發(fā)生漏診誤診。目前關于BPDCN的治療尚無標準方案。現(xiàn)報道浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院收治的1例合并梅毒的BPDCN高齡患者應用程序性死亡蛋白-1（programmed?death-1，PD-1）聯(lián)合來那度胺/地塞米松（lenalidomide/dexamethasone，Rd）方案治療取得的效果，并進行相關文獻復習，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

[關鍵詞]?母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤；PD-1聯(lián)合Rd方案；梅毒

[中圖分類號]?R733??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.030

母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（blastic?plasmacytoid?dendritic?cell?neoplasm，BPDCN）是一種起源于髓系的血液系統(tǒng)腫瘤，臨床發(fā)病率低，多見于老年男性，中位發(fā)病年齡70歲。該病的發(fā)病機制尚不明確，遺傳學改變在其中起重要作用，1/2以上患者表現(xiàn)出染色體核型異常。因其臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷較為困難，確診主要依靠組織病理活檢（或皮膚組織或骨髓組織）。目前關于BPDCN的治療尚無標準治療方案，主要以化療為主，而造血干細胞移植則是獲得長期緩解的唯一方法。本文報道1例經(jīng)皮膚活檢和骨髓活檢確診的老年BPDCN患者，初診時用程序性死亡蛋白-1（programmed?death-1，PD-1）聯(lián)合來那度胺/地塞米松（lenalidomide/dexamethasone，Rd）方案治療取得較好效果，后因個人原因中斷治療而死亡。

1??病例資料

患者，男，80歲，2021年10月12日因“乏力伴皮疹3個月余”于浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院就診。查體：左眼瞼下垂且眼球固視，視物模糊，全身多發(fā)紅色片塊狀皮疹，邊界不清，無鱗屑，無瘙癢疼痛，左頸后三角、雙側腹股溝可及多發(fā)腫大淋巴結（最大者3cm×2cm），質韌無壓痛，無粘連；左肋下觸及脾臟（肋下約4cm），肝臟肋下未觸及；腹軟，無壓痛、反跳痛。

入院后完善相關檢查。血常規(guī)：白細胞計數(shù)1.9×109/L，血紅蛋白106g/L，血小板計數(shù)66×109/L；血清快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（quickly?checked?blood?plasma?regain?ring?card?experimentation，RPR）陽性（1∶1），梅毒螺旋體明膠凝集試驗（treponema?pallidum?particle?assay，TPPA）陽性；外周血白細胞形態(tài)手工分類可見2%幼稚細胞；腦脊液中有核細胞數(shù)為6×106/L，總蛋白45.7mg/dl，RPR、TPPA、人類免疫缺陷病毒（human?immunodeficiency?virus，HIV）陰性，可見幼稚細胞；血清HIV、巨細胞病毒、乙型肝炎病毒（hepatitis?B?virus，HBV）等檢驗結果均為陰性。B超示雙側頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結腫大（最大者3.8cm×1.4cm），脾腫大（長徑約17.4cm，厚徑5.9cm）。心電圖、心臟超聲、頭顱MRI未見明顯異常。骨髓細胞形態(tài)學檢查見一類異常細胞顯著增生，約占55.5%，該類細胞胞體大小不一，核形尚規(guī)則，核染色質較粗，偶可見核仁，?胞質量豐富、染灰藍色，胞核常偏于一側，胞質有明顯拖尾現(xiàn)象，形態(tài)似手鏡細胞，見圖1；流式免疫分型可見一群異常細胞，占有核細胞的59.56%，主要表達CD123+、CD4+、CD56+、CD303+、dimCD304+。骨髓活檢見圓形、卵圓形細胞片狀增生，見圖2。免疫組化染色結果：CD19（–）、CD3（–）、CD4（–）、CD14（–）、CD56（–）、CD34（–）、MPO（–）、CD123（+），考慮BPDCN可能。皮膚活檢病理見中等至中等偏大的卵圓形細胞彌漫片狀分布，見圖3。免疫組化染色結果示：p53（5%+）、Ki–67（60%+）、CD19（–）、CD3（–）、CD4（+）、CD56（+）、CD34（–）、MPO（–）、CD123（+），結合病史、形態(tài)及免疫組化結果，符合BPDCN診斷。染色體結果示：（46，XY）。通過對骨髓血進行全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)SF3B1、NRAS、SOCS1、ASXL1、TET2、NF1發(fā)生突變，其中SOCS1突變比例45.92%。診斷：①BPDCN（中樞侵犯）；②二期梅毒。

診斷明確后予芐星青霉素（批準文號：國藥準字H20044727，生產(chǎn)單位：華北制藥股份有限公司，規(guī)格：120萬U）治療梅毒。2021年10月21日起行PD-1抑制劑聯(lián)合Rd方案（替雷利珠單抗200mg，1次/d，第1d；來那度胺25mg，1次/晚，第1～5d；強的松50mg，1次/d，第1～5d）化療，同時予患者甲氨蝶呤[批準文號：國藥準字H20044727，生產(chǎn)單位：Pfizer（Perth）Pty?Limited，規(guī)格：2ml∶50mg]10mg/次，阿糖胞苷（批準文號：國藥準字?HJ20160403，生產(chǎn)單位：Actavis?Italy?S.p.A，規(guī)格0.1g）50mg/次、地塞米松（批準文號：國藥準字H41021255，生產(chǎn)單位：天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司，規(guī)格：1ml∶5mg）5mg/次三聯(lián)鞘內注射，每周1次。2周后復查：RPR轉陰，脾及淋巴結較前縮小，骨髓常規(guī)示異常細胞消失，腦脊液白細胞形態(tài)手工分類未見幼稚細胞，考慮疾病緩解，予出院。出院后患者未遵醫(yī)囑按時回院復診。2022年3月14日門診隨訪，患者左側眼瞼已無下垂跡象，皮疹明顯消退，見圖4、5，體能狀態(tài)較前恢復，拒行化療，僅要求中藥維持治療。4月6日患者因“腹瀉5d”再次入院，血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)30.2×109/L，血紅蛋白91g/L，血小板計數(shù)34×109/L。外周血可見79%原始細胞，骨髓流式免疫分型可見一群異常細胞，占有核細胞比例85.69%，其主要表達CD123+、CD4+、CD56+、HLA-DR+、CD303+、CD304+，骨髓常規(guī)示全片原始細胞顯著增生約占84.5%?？紤]疾病復發(fā)，患者仍拒行化療，4月11日突發(fā)膽囊結石并穿孔，引發(fā)嚴重血流感染死亡。

2??討論

BPDCN是一種十分罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率低。該病發(fā)病機制不明，有研究認為是由處于非活化生存狀態(tài)的樹突狀細胞前體在炎癥前環(huán)境中形成[3]。約60%的BPDCN患者表現(xiàn)出染色體核型異常，主要涉及染色體片段丟失，而這些丟失的片段中存在參與細胞周期調節(jié)的腫瘤抑癌基因，所以腫瘤抑癌基因的丟失可能影響B(tài)PDCN的發(fā)病，84%的患者存在基因突變，突變涉及范圍較廣，其中受影響較大的基因是TET2、ASXL1、NRAS、IKZF[3-6]。該類患者染色體核型正常，二代測序發(fā)現(xiàn)存在SF3B1、NRAS、ASXL1、TET2、SOCS1、NF1突變，結合文獻資料，推測ASXL1、TET2突變在其發(fā)病中起重要作用。

BPDCN臨床表現(xiàn)多樣，易漏診及誤診。90%的患者有皮膚受累，多見深紫色或紅棕色斑塊、結節(jié)、斑丘疹，形態(tài)顏色不一，60%以上的患者骨髓受累，極少數(shù)患者僅有器官受累，如鼻腔、肝臟等，初次診斷時中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率為8%～10%[6-8]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World?Health?Organization，WHO）發(fā)布的《WHO血液淋巴瘤樣腫瘤分類（第5版）》，此病確診仍根據(jù)免疫表型，pDC細胞的預期陽性標記包括CD4、CD56、CD123、TCL1、CD303、TCF4，預期陰性標記包括CD3、CD14、CD19、CD34、溶菌酶、髓過氧化物酶，符合以下任何一條即可診斷：①預期陽性標記中，除CD4和（或）CD56外，應存在CD123和一種其他pDC標記的表達；②預期陽性標記中任何pDC標記的表達，再加上所有預期陰性標記的不表達[2]。本例患者入院時有特征性皮疹，血細胞計數(shù)下降，且伴左側眼瞼下垂及視物不清，梅毒抗體陽性，一方面考慮腫瘤細胞浸潤；另一方面考慮梅毒引起視神經(jīng)病變，但梅毒引起的視力受損呈進行性下降，實驗室檢查可見腦脊液白細胞計數(shù)、腦脊液總蛋白升高或腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體，結合該例患者頭顱MRI結果及腰椎穿刺結果，排除神經(jīng)梅毒。

BPDCN治療尚無標準方案，主要以聯(lián)合化療、靶向治療及造血干細胞移植為主。聯(lián)合化療常采用淋巴瘤樣、急性淋巴細胞白血病樣、急性髓系白血病樣腫瘤化療方案[4]。Tagraxofusp（SL-401）是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療BPDCN的藥物，對初治患者的總有效率達90%，且研究發(fā)現(xiàn)Tagraxofusp可能與BCL-2抑制劑之間具有協(xié)同作用[9-11]。

綜上所述，本例患者高齡，加之梅毒陽性，高強度化療方案難以耐受。研究表明47.6%的BPDCN患者腫瘤細胞表達PD-L1，而PD-1可通過血–腦脊液屏障對患者中樞受累起較好的治療作用，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療可顯著改善患者的預后[12-13]。本研究選擇PD-1聯(lián)合Rd方案，療程結束后達到骨髓緩解，但由于BPDCN死亡率高，中位生存期約1年，該患者因個人原因中斷治療，導致疾病復發(fā)，生存期僅6個月[4，7，14]。

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