劉廣精,王光權(quán),黎天皇

(瓊海市人民醫(yī)院,海南 瓊海 571400)

膿毒癥是臨床上引起急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)的常見原因,表現(xiàn)為急性進行性呼吸功能不全,甚至急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS),其發(fā)病機制復(fù)雜、病死率高[1]。目前,炎性反應(yīng)和凝血機制的激活被認為是膿毒癥相關(guān)性ALI 發(fā)生、發(fā)展的重要機制[2-3]。因此臨床上積極治療原發(fā)疾病改善肺功能和控制炎性反應(yīng)是治療的關(guān)鍵。烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑,可減弱全身炎性反應(yīng)和內(nèi)臟血管通透性,廣泛應(yīng)用于臨床治療胰腺炎、膿毒癥等重癥疾病[4],而依諾肝素具有預(yù)防和治療深靜脈血栓形成的抗凝作用[5]。目前,烏司他丁和依諾肝素是臨床上治療膿毒癥常用的藥物,但多為單藥治療,而且使用依諾肝素會出現(xiàn)出血、血小板減少癥等不良反應(yīng),而烏司他丁能夠抑制凝血酶,調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),能夠降低不良反應(yīng)風險。因此,本研究旨在探討烏司他丁單用和聯(lián)合依諾肝素治療膿毒癥并發(fā)ALI的臨床療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取瓊海市人民醫(yī)院2019年1月至2022年1月接收118例膿毒癥并發(fā)ALI患者為研究對象,其中男64例,女54例;年齡38～77歲,中位年齡49.51歲。根據(jù)治療方法不同隨機分為對照組、烏司他丁組和烏司他丁+依諾肝素組三組,三組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、原發(fā)病和肺損傷預(yù)測評分(LIPS)、急性生理及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準(20190165L),研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書。病例納入標準:①年齡≥18歲,符合膿毒癥和并發(fā)ALI診斷標準[6-7]:明確為非心源性創(chuàng)傷所致ALI,存在呼吸困難或窘迫臨床表現(xiàn);氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg,胸部X線提示雙肺斑片狀浸潤陰影,肺動脈楔壓≤18 mmHg,無心源性肺水腫。②未合并其他重大疾病者。排除標準:①對本研究藥物過敏或存在禁忌證(如妊娠、哺乳期婦女等)。②合并肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化、真菌感染等疾病者。③患有腫瘤、免疫、代謝性疾病或嚴重肝、腎和心功能不全者。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對照組:入院后均根據(jù)膿毒癥診治指南采用早期液體復(fù)蘇、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、抗感染、機械通氣及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。烏司他丁組:在對照組常規(guī)處理的同時加用注射用烏司他丁(國藥準字H19990134)5000 U/kg靜脈滴注,3次/d,連續(xù)治療7 d。烏司他丁+依諾肝素組:在烏司他丁組處理的基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉治療(國藥準字H20140126)4000 U,1次/d,連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 呼吸功能指標:檢測患者治療前和治療后7 d血氧分壓(PaO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、肺血管外肺水指數(shù)(ELWI)。

1.3.2 血清炎癥因子:取患者治療前和治療后7 d靜脈血各3 ml,離心,取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海碧云天生物技術(shù)有限公司)檢測各組患者血清白細胞介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)水平。

1.3.3 相關(guān)評分:分別測得各組患者治療前和治療后7 d 的LIPS、APACE Ⅱ評分、全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭(SOFA)評分和視覺模擬疼痛評分(VAS)。評分越高,則表明病情越重。

1.3.4 療效評定標準:統(tǒng)計各組患者病情是否改善,有無進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),行有創(chuàng)機械通氣的例數(shù),以及住院28 d內(nèi)的病死率。病情改善(即體溫、呼吸頻率、心率、白細胞計數(shù)等改善或正常)為有效;病情加重為無效。

1.3.5 不良反應(yīng)和安全性評估:記錄治療前和治療后7 d期間患者惡心嘔吐、腹痛、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療前后呼吸功能指標比較 治療前,三組患者呼吸功能指標PaO2、PaO2/FiO2、ELWI比較無統(tǒng)計學差異 (均P>0.05);治療后,對照組、烏司他丁組和烏司他丁+依諾肝素組PaO2、PaO2/FiO2均較治療前升高,且烏司他丁+依諾肝素組顯著高于對照組和烏司他丁組,而ELWI均較治療前顯著下降,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后呼吸功能指標比較

2.2 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前,三組患者炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP和PCT水平比較無統(tǒng)計學差異 (均P>0.05);治療后,對照組、烏司他丁組和烏司他丁+依諾肝素組IL-6、TNF-α、CRP和PCT均較治療前顯著降低,且烏司他丁+依諾肝素組顯著低于對照組和烏司他丁組,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 三組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.3 三組患者治療前后相關(guān)評分比較 治療前,三組患者肺損傷LIPS評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和VAS評分比較無統(tǒng)計學差異 (均P>0.05);治療后,對照組、烏司他丁組和烏司他丁+依諾肝素組LIPS評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和VAS評分均較治療前顯著降低,且烏司他丁+依諾肝素組顯著低于對照組和烏司他丁組,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 三組患者治療前后相關(guān)評分比較(分)

2.4 三組患者臨床療效比較 烏司他丁+依諾肝素組的總有效率(97.0%)顯著優(yōu)于對照組(82.0%)和烏司他丁組(88.0%),發(fā)生ARDS、使用有創(chuàng)機械通氣和28 d病死率均顯著低于對照組和烏司他丁組,見表5。

表5 三組患者臨床療效比較[例(%)]

2.5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和安全性比較 三組患者均未發(fā)生嚴重的過敏、休克等不良反應(yīng)。其中,烏司他丁組有2例患者給藥2 h后注射部位出現(xiàn)皮疹,給予氯苯那敏對癥治療后好轉(zhuǎn);烏司他丁+依諾肝素組有1例出現(xiàn)腹瀉,使用蒙脫石散治療后停止腹瀉。

3 討 論

膿毒癥是一種復(fù)雜的全身性炎癥性疾病,可造成多器官功能障礙,發(fā)病率和病死率都很高,其中ALI是膿毒癥的常見并發(fā)癥[8]。膿毒癥相關(guān)ALI具體發(fā)病機制尚不清楚,目前認為主要與炎性反應(yīng)和凝血異常有關(guān),一方面,感染會引起大量炎性因子激活和炎性介質(zhì)釋放,另一方面炎性因子刺激體內(nèi)的組織因子釋放會異常激活凝血補體纖溶系統(tǒng),血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的微循環(huán)功能障礙會導(dǎo)致發(fā)生休克及多器官功能衰竭[9-10]。目前,ALI主要治療方法包括早期液體復(fù)蘇、抗生素、活化蛋白C、強化胰島素等治療措施,以及針對內(nèi)毒素、過度炎性反應(yīng)、凝血級聯(lián)反應(yīng)等靶向治療。常用的藥物有廣譜抗生素、他汀類、維生素類、免疫球蛋白、烏司他丁和低分子肝素等。然而最有效的方法還是以膿毒癥的發(fā)病機制為基礎(chǔ)進行治療和預(yù)防,但是遺憾的是目前膿毒癥的發(fā)病機制仍未完全闡明,尚未找到治療ALI的有效方法。因此,在早期常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,控制炎性反應(yīng)和凝血系統(tǒng)的激活與放大是減緩膿毒癥相關(guān)ALI進展的主要策略[11]。

烏司他丁是一種有效的多價絲氨酸蛋白酶抑制劑,抗炎和抗蛋白酶活性可改善全身性疾病,防止器官損傷,現(xiàn)已被廣泛用于治療胰腺炎、膿毒癥和感染性休克[12]。一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)烏司他丁通過改善患者的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激失衡治療百草枯中毒引起的肺纖維化,降低14 d病死率并改善生存時間[13];另一項研究認為烏司他丁可通過AMPK/Nrf2通路激活A(yù)MPK磷酸化而增強Nrf2及其下游基因的活性,有效緩解高氧誘導(dǎo)的ALI[14]。NF-κB信號通路在細胞炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答過程中扮演重要角色,調(diào)控NF-κB信號通路可阻斷或抑制機體炎性反應(yīng)[15]。肺毛細血管通透性增加是膿毒癥的常見后果,可導(dǎo)致急性肺損傷。Fang等[16]發(fā)現(xiàn)烏司他丁有助于減弱膿毒癥期間肺毛細血管內(nèi)皮細胞的通透性,從而減輕肺水腫。依諾肝素屬于低分子肝素的一種,具有極強的抗凝因子Ⅹa功能及弱的抗凝血酶、與血小板結(jié)合及影響血小板功能的作用,其可用于深靜脈血栓的防治[17]。研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素能夠抑制了NF-κB在肺中的核轉(zhuǎn)位和全身炎癥,預(yù)防急性肺損傷[18-19]。目前,烏司他丁和依諾肝素臨床多為單藥應(yīng)用,兩者聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥治療的有關(guān)研究較少,最近研究[20]發(fā)現(xiàn),烏司他丁能夠抑制凝血酶,調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),能夠降低依諾肝素出現(xiàn)出血、血小板減少癥等不良反應(yīng)的風險。

在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)包括對照組在內(nèi)的三組患者呼吸功能指標、血清炎癥因子水平、相關(guān)評分均較治療前顯著改善,表明維持水電解質(zhì)和酸堿平衡、抗感染、機械通氣及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療方法在膿毒癥合并急性肺損傷患者的綜合治療方面也起到了重要的作用,很可能也是后續(xù)烏司他丁和依諾肝素抗炎、抗凝的基礎(chǔ)。本研究還發(fā)現(xiàn),與對照組相比,單用烏司他丁呼吸功能指標PaO2、PaO2/FiO2均較治療前升高,而ELWI較治療前顯著下降;同時炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP和PCT,以及肺損傷LIPS評分、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分和VAS評分均較治療前顯著降低,而烏司他丁與依諾肝素兩者聯(lián)用有顯著協(xié)同效應(yīng),烏司他丁+依諾肝素組的總有效率(97.0%)顯著優(yōu)于對照組(82.0%)和烏司他丁組(88.0%),而發(fā)生ARDS、使用有創(chuàng)機械通氣和28 d病死率均顯著低于對照組和烏司他丁組,表明烏司他丁在臨床上有顯著的治療效果,而且與依諾肝素聯(lián)合效果更佳,不僅可以減輕炎性反應(yīng),改善患者的肺功能,還能夠緩解疼痛感。此外,烏司他丁注射液和依諾肝素鈉在臨床應(yīng)用都比較廣泛,不良反應(yīng)小,烏司他丁可能會出現(xiàn)皮膚瘙癢、發(fā)紅以及血管痛等不良反應(yīng);依諾肝素抗凝作用迅速、持久,發(fā)生出血的危險系數(shù)低。在本研究中兩組應(yīng)用烏司他丁和依諾肝素患者均未發(fā)生嚴重的過敏、休克等不良反應(yīng),提示其可行性、安全性值得肯定。

綜上所述,烏司他丁聯(lián)合依諾肝素治療膿毒癥并發(fā)急性肺損傷臨床療效顯著,可減輕肺部炎性反應(yīng)和抑制凝血功能異常激活、改善肺功能、減輕疼痛感,從而促進患者的恢復(fù),但其具體的作用機制仍需進一步研究。