張芳萍，李躍，黃恒，寧偉偉

1 青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室，山東青島 266000；2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院手足外科

先天性中樞性低通氣綜合征（Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS）是一種以呼吸中樞的代謝控制障礙為特征的常染色體不完全顯性遺傳疾病。CCHS 在一般人群中的發(fā)病率尚不清楚，有文獻［1］報道在活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1/200 000～150 000。CHS 好發(fā)于新生兒期，多數(shù)患兒出生后第1天即發(fā)病，少數(shù)患兒于兒童期甚至成人時期發(fā)病。類似配對同源基因 （paired-like homeobox gene 2B，PHOX2B）是CCHS 的主要致病基因。PHOX2B基因突變分為兩大類，第一類為丙氨酸重復(fù)擴展突變雜合體（polyalanine repeat expansion mutation，PARM），正常人的PHOX2B等位基因會有一段20個丙氨酸重復(fù)（基因型為 20/20），而CCHS患者中突變的等位基因重復(fù)擴增丙氨酸范圍為 12～39 bp，即其丙氨酸重復(fù)次數(shù)為24 到33 次，20/25、20/26 和 20/27 型最常見［2］，而20/27～33 基因型患者的病情相對較重。第二類突變?yōu)榉潜彼嶂貜?fù)擴展突變（non—PARM，NPARM），包括錯義、無義、移碼突變和終止子突變，少數(shù)甚至表現(xiàn)為整個基因或部分外顯子缺失。17%PARM 患者有巨結(jié)腸，且多為20/27～33型，且?guī)缀跛蠳PARM 患者均合并有先天性巨結(jié)腸［3］。最新研究［4-5］發(fā)現(xiàn)，MYO1H 和LBX1 基因也是CCHS 的致病基因。目前國內(nèi)外關(guān)于CCHS 的相關(guān)報道均較少。我們收集2016年6月—2023年2月青島市婦女兒童醫(yī)院NICU收治的6例CCHS患兒的臨床資料，對其診斷及治療過程作回顧性分析，旨在提高臨床醫(yī)生對CCHS 的早期診治意識，為臨床醫(yī)生的規(guī)范診療提供理論依據(jù)。

1 資料分析

6 例CCHS 患兒，其中男3 例、女3 例；剖宮產(chǎn)4例，順產(chǎn)2 例；足月兒5 例（無窒息史），36+1周早產(chǎn)1例（出生時輕度窒息）；父母均為非近親結(jié)婚，無特殊家族史。

6 例患兒均于生后30 分鐘內(nèi)發(fā)病，呼吸表淺及呼吸暫停5例、高碳酸血癥（PaCO2值檢測不出）6例、生后反復(fù)口周青紫1 例；腹脹3 例、吸吮能力差需口飼喂養(yǎng)2 例、吸吮力欠佳及胃食管反流1 例，1 例嚴重腹脹患兒剖腹探查術(shù)后病理檢查明確診斷為先天性巨結(jié)腸，另1 例患兒因反復(fù)腹脹行消化道造影檢查提示先天性巨結(jié)腸（長段型）可能性大；3 例患兒住院期間出現(xiàn)抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常。5 例患兒行纖維支氣管鏡檢查排除氣道發(fā)育異常后，明確支氣管內(nèi)膜炎3 例。4 例患兒行頭顱MR/CT 檢查，其中雙側(cè)大腦白質(zhì)區(qū)密度略減低1 例、腦室內(nèi)及蛛網(wǎng)膜下腔出血1 例。5 例患兒液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢查結(jié)果無異常。

患兒臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，初步診斷為CCHS，為進一步明確診斷，在6 例患兒父母知情同意情況下，抽取患兒外周靜脈血進行全外顯子基因檢測、及PHOX2B 基因動態(tài)檢測。結(jié)果顯示，6 例患兒均存在PHOX2B 基因3 號外顯子多聚丙氨酸序列存在異常擴增，分別為20/25 型、20/26 型、20/24型、 20/24 型、19/27 型及20/24 型。6 例中3 例患兒父母的基因檢測結(jié)果均為陰性。

6 例患兒住院期間均予抗感染、呼吸支持、營養(yǎng)支持等治療，其中3 例予枸櫞酸咖啡因興奮呼吸中樞。例1 患兒生后早期僅需鼻導(dǎo)管吸氧，出院后夜間偶有陣發(fā)性口周青紫。生后7 個月因“肺動脈高壓”入院，給予有創(chuàng)機械通氣，出現(xiàn)撤機困難，病情穩(wěn)定后改無創(chuàng)輔助通氣，出院后繼續(xù)家中間斷無創(chuàng)輔助通氣，門診隨診肺動脈高壓好轉(zhuǎn)，生長發(fā)育同同齡兒。余5 例均生后早期就需有創(chuàng)機械通氣，反復(fù)撤機次數(shù)＞2 次，其中例4 患兒生后13 天改無創(chuàng)輔助通氣，穩(wěn)定后轉(zhuǎn)母嬰同室僅夜間需無創(chuàng)輔助通氣呼吸支持，出生第38 天父母放棄治療后死亡。其余4 例患兒均因無法撤有創(chuàng)呼吸機而放棄治療、死亡。

2 討論

CCHS 患兒由于呼吸中樞化學(xué)感受器的原發(fā)性缺陷，導(dǎo)致對二氧化碳（CO2）敏感性降低、自主呼吸控制衰竭、肺通氣減少，發(fā)生高碳酸血癥、低氧血癥及一系列臨床癥狀。因疾病的嚴重程度不相同，CCHS 可發(fā)生在任何年齡，90%典型CCHS 于新生兒期起?。?］，1970 年Mellins 首次報道了新生兒發(fā)病的CCHS 病例［7］，國內(nèi)首例CCHS 患兒是2004 年廣州兒童醫(yī)院報道的［8］。本研究中6 例患兒均為出生30 分鐘內(nèi)發(fā)病，有通氣不足需呼吸機支持及高碳酸血癥表現(xiàn)，并經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致低通氣的心、肺、神經(jīng)功能障礙的原發(fā)病。

2010 年美國胸科學(xué)會就CCHS 的基因?qū)W、診斷和管理發(fā)表了共識［9］，提出CCHS的臨床診斷標(biāo)準包括：①持續(xù)存在的睡眠狀態(tài)通氣不足及高碳酸血癥［PaCO2＞7.98 kPa］；②癥狀常在1年內(nèi)出現(xiàn)；③除外可解釋通氣不足的肺部原發(fā)病或神經(jīng)肌肉功能障礙；④無心臟原發(fā)病的表現(xiàn)。共識也提出基因檢測在CCHS 診斷和治療中的重要作用。2003年首次提出CCHS 是由于PHOX2B 基因突變導(dǎo)致的［10］，2013年國內(nèi)報道首例基因確診并成功救治病例［11］。目前PHOX2B已被確認為CCHS的主要致病基因，90%以上的CCHS 患者存在PHOX2B 基因突變［10］，且突變序列長度與臨床表型嚴重程度正相關(guān)［12］。本組所有病例均行基因檢測，為PHOX2B 基因突變中的PARM，突變的等位基因上丙氨酸重復(fù)次數(shù)為24～27 次；合并先天性巨結(jié)腸的比例較高（1/3），可能與病例數(shù)較少有關(guān)，后續(xù)需進一步進行多樣本分析。

近年來許多學(xué)者對于CCHS 的認識從一種單純的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展到一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，普遍認為與腦干神經(jīng)嵴畸形有關(guān)，不僅可表現(xiàn)為呼吸功能不全，還會有其他自主功能障礙的多種表現(xiàn)：①心血管系統(tǒng)：心律失常、血壓失調(diào)導(dǎo)致夜間高血壓和白天低血壓，體位性低血壓［13］。②消化功能紊亂：先天性巨結(jié)腸病、食道運動障礙伴吞咽困難、嘔吐；胃食管反流［14］等。③眼部疾?。涸?6%～92%的CCHS 患者中出現(xiàn)瞳孔異常、收斂功能不全、斜視或上瞼下垂［15］。④神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簨雰浩翚夂粑?、癲癇發(fā)作、暈厥發(fā)作、抽搐發(fā)作等；神經(jīng)母細胞瘤 、神經(jīng)節(jié)母細胞瘤和神經(jīng)節(jié)細胞瘤在PARMs 和NPARMs中發(fā)病率較高［16］。在臨床中CCHS 早期多數(shù)患兒臨床癥狀不典型導(dǎo)致部分患者或醫(yī)生對于特異性的睡眠通氣不足表現(xiàn)缺乏意識，而延遲診斷可能嚴重影響患兒的神經(jīng)認知功能、心血管系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境等，引發(fā)多系統(tǒng)并發(fā)癥。既往有文獻報道［17］部分較輕的病例甚至成年后因肺泡低通氣癥狀并發(fā)肺動脈高壓和紅細胞增多癥就診才被診斷，本組患兒中最晚確診病例診斷時間為1.5歲，且并發(fā)肺動脈高壓。因此，對于睡眠期肺泡通氣不足、高度懷疑CCHS 患兒應(yīng)盡早行基因檢測，做到早期識別、早期診斷、早期干預(yù)。

CCHS 一旦確診后無法治愈，呼吸支持是目前被證實的CCHS 患兒生命支持的唯一辦法，沒有有效藥物可以替代輔助通氣。新生兒期及嬰幼兒期有效的呼吸支持可以防止通氣不足的帶來的不良后果，特別是對神經(jīng)認知發(fā)育的影響。呼吸支持的目標(biāo)是PaCO235-45mmHg 和SPO2≥ 95%［18］。通氣呼吸支持方式包括氣管切開術(shù)正壓通氣、面罩正壓通氣、膈神經(jīng)起搏及負壓通氣。負壓通氣現(xiàn)在CCHS 患者治療中的應(yīng)用已經(jīng)非常罕見。膈神經(jīng)起搏僅適用于 1 歲以上兒童，膈肌起搏系統(tǒng)包括通過手術(shù)縫合在膈神經(jīng)下的雙側(cè)電極，從電極到皮下無線電接收器的導(dǎo)線，以及一個帶有兩個螺旋天線的外部電池供電發(fā)射器。重復(fù)刺激膈神經(jīng)引起膈肌收縮而引起的。當(dāng)刺激停止時，隨后是被動呼氣，可使患者在較長時間內(nèi)避免機械通氣。但膈肌起搏器價格昂貴，需要手術(shù)，起搏器本身可能突然出現(xiàn)故障，感染，膈肌疲勞等，目前國內(nèi)沒有相關(guān)應(yīng)用報道。目前國外的處理指南仍推薦在所有年齡段的CCHS 中使用通過氣管切開術(shù)進行正壓通氣，尤其在新生兒和幼兒CCHS 患者中。因為其能在生命的最初幾年實現(xiàn)更好的氣體交換和神經(jīng)認知發(fā)展，故在新生兒和嬰兒診斷后應(yīng)盡快進行氣管切開術(shù)正壓通氣。因氣管切開后護理難度大，需定期評估及更換氣管套管，易致感染等，且本組患兒中5 例在確診后不久即放棄治療，所有患兒均未行氣管切開術(shù)。隨著無創(chuàng)通氣性能的提高，采用無創(chuàng)通氣尤其是BiPAP 治療CCHS的報道逐漸增多［7］。無創(chuàng)性BiPAP 可在呼吸周期中提供吸氣相和呼氣相兩個不同水平的壓力支持，從而改善通氣及氧合，且無創(chuàng)呼吸機價格相對便宜、操作簡單，可以作為CCHS 患兒居家治療的有效呼吸支持方式。本研究中2例患兒撤機后行無創(chuàng)輔助呼吸支持，1 例出院后家中繼續(xù)無創(chuàng)輔助呼吸支持，并目前生存質(zhì)量較好，另1 例母嬰同室無創(chuàng)輔助呼吸支持，因個人原因放棄治療，BiPAP 輔助通氣可能出現(xiàn)鼻中隔壓傷、皮膚粘膜損傷、腹脹等并發(fā)癥，長期使用可造成面部發(fā)育不良，故需密切監(jiān)測。

綜上所述，CCHS 常于新生兒期起病，主要變現(xiàn)為呼吸淺表、呼吸暫停、高碳酸血癥等，并發(fā)癥較多。臨床癥狀結(jié)合HOX2B 基因突變結(jié)果可明確診斷CCHS。CCHS 的治療以通氣支持及對癥治療為主。