李玉，戚徐斌，朱亞琴

海寧市人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 海寧 314400

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是以四肢關(guān)節(jié)處的關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、疼痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙為臨床特征的自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者關(guān)節(jié)活動(dòng)及日常生活[1-2]。西醫(yī)治療RA 主要以非甾體抗炎藥、免疫抑制劑等對(duì)癥處理，但這些藥物療效不佳，會(huì)出現(xiàn)皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)[3-4]。中醫(yī)將RA 歸屬于尪痹、頑痹等范疇，濕熱瘀阻證是RA 常見證型之一，臨床多采用利濕降濁、清熱解毒、活血祛瘀、化痰通絡(luò)法治療。本研究采用利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療濕熱瘀阻型RA，觀察其臨床療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5]中RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定?；颊哂谐拷㈥P(guān)節(jié)腫脹、疼痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙、關(guān)節(jié)畸形等典型癥狀；患者晨僵≥60 min，病程≥6 周；患者有3 個(gè)或3 個(gè)以上的關(guān)節(jié)受累，且病程≥6 周；類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性；抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽(yáng)性；X 線片顯示關(guān)節(jié)形態(tài)改變，且呈現(xiàn)明顯RA 變化。患者符合上述任意4 項(xiàng)即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[6]中濕熱瘀阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)紅腫，晨僵，疼痛拒按，屈伸不利等；次癥：發(fā)熱，皮下硬結(jié)，小便黃，大便干，舌質(zhì)紅，苔黃厚膩。符合主癥和次癥各2 項(xiàng)以上即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；患者對(duì)阿達(dá)木單抗、利濕活血通絡(luò)方等治療藥物無過敏反應(yīng)或禁忌證；患者入組前經(jīng)健康宣教，知情本研究的主要內(nèi)容，并自愿參與；患者配合度良好，能配合治療過程的實(shí)施；患者一般資料及觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)完整無缺項(xiàng)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)患者伴有其他類型的關(guān)節(jié)炎癥性疾?。黄渌?qū)е碌难装Y疾??；在其他研究性實(shí)驗(yàn)中接受治療；心、肝、腎功能衰竭及對(duì)本研究藥物有禁忌證或過敏反應(yīng)；治療時(shí)出現(xiàn)漏服藥物；自愿退出研究。

1.5 一般資料選取2021 年5 月—2022 年5 月海寧市人民醫(yī)院收治的124 例濕熱瘀阻型RA 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組各62 例。對(duì)照組男29 例，女33 例；年齡30～75 歲，平均（56.78±9.97）歲；病程1～8 年，平均（5.97±1.48）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～27，平均23.09±2.93；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰? 例，糖尿病7 例，高脂血癥9 例。觀察組男24 例，女38 例；年齡30～75 歲，平均（58.91±10.05）歲；病程1～9 年，平均（6.09±1.51）年；BMI 18～28，平均23.56±2.36；基礎(chǔ)?。焊哐獕翰? 例，糖尿病8 例，高脂血癥7 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本方案經(jīng)海寧市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2022倫審78 號(hào)）。

2 治療方法

2 組均減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，保持良好的休息狀態(tài)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ苄藻憻挕Ｓ谢A(chǔ)疾病患者維持原來治療藥物劑量不變。

2.1 對(duì)照組給予阿達(dá)木單抗注射液（海正生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190043）皮下注射給藥，2 周1 次，每次40 mg。

2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利濕活血通絡(luò)方治療，處方：金銀花20 g，黃柏、赤芍、滑石各15 g，蒼術(shù)、土茯苓、薏苡仁、雞血藤、川牛膝、露蜂房各10 g，炙甘草5 g。每天1 劑，水煎煮，取藥湯300 mL，早、晚飯后服用。

2 組均以4 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。內(nèi)容包括關(guān)節(jié)紅腫、疼痛拒按、屈伸不利、舌紅苔黃，按照癥狀的嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重度，計(jì)0、1、2、3 分，得分越高癥狀越重[7]。②炎癥因子水平。采集患者靜脈血3 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)2 組治療前后CCP、人附睪蛋白4（HE4）、Nod 樣受體蛋白3（NLRP3）水平，試劑盒由上海安迪生物科技有限公司提供。③血液流變學(xué)指標(biāo)。采用MVIS-2045 全自動(dòng)血液流變分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)2 組治療前后全血黏度（WBV）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（EAI）水平。④癥狀評(píng)分及疼痛程度。采用臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）、視覺模擬評(píng)分法（VAS）、Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分評(píng)估2 組治療前后癥狀及疼痛改善情況。CDAI 評(píng)分范圍0～50 分，分值越低患者癥狀改善程度越高；VAS 評(píng)分范圍0～10 分，分值越低患者疼痛程度越輕；Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分范圍0~100 分，分值越高關(guān)節(jié)功能越好[8-9]。⑤不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[10]相關(guān)內(nèi)容擬定。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分改善率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分改善率＜95%；有效：臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候積分改善率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分改善率＜30%。中醫(yī)證候積分改善率=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%?？傆行?（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。觀察組總有效率為91.94%，高于對(duì)照組77.42%（P＜0.05）。

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組關(guān)節(jié)紅腫、疼痛拒按、屈伸不利、舌紅苔黃等中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后炎癥因子水平比較見表3。治療前，2 組CCP、HE4、NLRP3 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CCP、HE4、NLRP3水平均較治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后上述炎癥因子水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）ng/mL

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）ng/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.5 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較見表4。治療前，2 組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組WBV、D-D、FIB、EAI 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后WBV、D-D、FIB、EAI 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 2 組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.6 2 組治療前后CDAI、VAS 評(píng)分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分比較見表5。治療前，2 組CDAI、VAS 評(píng)分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CDAI、VAS 評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分升高（P＜0.05）；觀察組治療后CDAI、VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后CDAI、VAS 評(píng)分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分比較（）分

表5 2 組治療前后CDAI、VAS 評(píng)分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

?

4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表6。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例（%）

5 討論

研究表明RA 發(fā)生可能與遺傳、感染、性激素等有關(guān)，其病理基礎(chǔ)是滑膜間質(zhì)處炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞患者關(guān)節(jié)的軟骨和骨組織[11]。阿達(dá)木單抗為抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體，具有良好的TNF 受體抑制作用，可以阻斷和減少由TNF 過度表達(dá)引起的滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，有良好的抗炎作用[12]。中醫(yī)將RA 歸屬于尪痹、頑痹、痹證等范疇，主要病機(jī)在于濕熱痰濁、氣滯血凝、脈絡(luò)痹阻，以正虛為本、實(shí)邪為標(biāo)，治療以清熱祛濕、活血祛瘀、復(fù)脈通絡(luò)為主要原則。本研究采用利濕活血通絡(luò)方治療，方中金銀花清熱解毒、退腫消炎，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，共為君藥。滑石清熱利濕、活血通絡(luò)，蒼術(shù)燥濕健脾、補(bǔ)中益氣，土茯苓除濕解毒、通利關(guān)節(jié)，共為臣藥；薏苡仁利水滲濕、健脾除痹、解毒散結(jié)，雞血藤活血行氣、舒筋活絡(luò)，川牛膝逐瘀通經(jīng)、通利關(guān)節(jié)，露蜂房祛風(fēng)止痛、消腫祛瘀，共為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏清熱解毒、降氣祛濁、祛瘀止痛之功。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，提示利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療的臨床療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗治療，能夠有效改善患者癥狀。

CCP 是RA 患者早期診斷的一個(gè)特異性指標(biāo)，能夠反映RA 炎癥反應(yīng)的活性水平[13]。HE4 原為卵巢癌標(biāo)志物，隨著不斷研究，發(fā)現(xiàn)HE4 具有廣泛生物學(xué)活性，能夠通過調(diào)控增殖細(xì)胞核抗原活性，參與RA發(fā)病過程[14]。NLRP3 是一種經(jīng)典的促炎性反應(yīng)因子，在RA 患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，可誘導(dǎo)炎性及應(yīng)激反應(yīng)，與炎癥的發(fā)生、血管內(nèi)皮損傷和細(xì)胞凋亡有關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組CCP、HE4、NLRP3 水平低于對(duì)照組，提示利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗能夠抑制患者炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)金銀花中的綠原酸、異綠原酸和黃柏中的活性成分小檗堿均具有良好的抗炎、抗菌活性，能夠抑制炎癥因子的表達(dá)[16-17]。

RA 發(fā)病與血液高凝態(tài)、血流減慢導(dǎo)致的瘀血阻滯有關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后WBV、D-D、FIB、EAI 低于對(duì)照組，表明聯(lián)用利濕活血通絡(luò)方能夠改善患者的血液流變學(xué)，提高患者血液循環(huán)速度。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)雞血藤中的活性成分刺芒柄花素、大豆黃素及β-谷甾醇具有抗凝、促凝、抗纖溶和促纖溶作用[19]。RA 患者病情進(jìn)展過程中通常伴有明顯的疼痛感，關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降，進(jìn)而影響肢體運(yùn)動(dòng)功能。觀察組CDAI 評(píng)分、VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，Lysholm 膝關(guān)節(jié)量表評(píng)分高于對(duì)照組，表明利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗能夠有效緩解患者RA 癥狀，緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。此外，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療安全性較高。

綜上所述，利濕活血通絡(luò)方聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療RA 濕熱瘀阻證療效顯著，能夠有效改善患者炎癥反應(yīng)及血液流變學(xué)指標(biāo)，安全性較高。