楊建偉

國家藥品監(jiān)督管理局 執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心，北京 100061

托法替布是一種小分子Janus 激酶（JAK）抑制劑，可傳導(dǎo)細胞膜上的細胞因子或生長因子–受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。托法替布可以特異性的抑制激酶磷酸化，通過抑制JAK/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路，阻斷多種細胞因子的聚集，從而減輕炎癥反應(yīng)[1]。托法替布分別于2012 年在美國、2013 年在日本、2017 年在中國上市，現(xiàn)可用于治療對甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和中重度潰瘍性結(jié)腸炎[2]。隨著臨床應(yīng)用越來越廣泛，托法替布不良反應(yīng)（ADR）的個案報道也隨之增加，但未見有系統(tǒng)報道。本研究對托法替布ADR 的個案報道進行回顧性分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊公開發(fā)表的關(guān)于托法替布所致ADR 的個案報道。檢索時間均為建庫至2023 年1 月。中文檢索詞為“托法替布”“托法替尼”“不良反應(yīng)”“病例”；英文以“tofacitinib”“induced”“associated”“case report”為關(guān)鍵詞檢索。逐篇查閱，排除綜述、非病例文獻、與托法替布ADR 無關(guān)的個案報道以及中、英文以外其他語言發(fā)表的文獻共18 篇；剔除重復(fù)報道、對病例信息描述不詳?shù)膱蟮?，得到符合條件的文獻共計13 篇[3-15]，全部為英文文獻。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取納入文獻的病例信息，包括患者年齡、性別、適應(yīng)證、托法替布用法用量、ADR 發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、累及器官和系統(tǒng)、處理轉(zhuǎn)歸等，應(yīng)用Excel 2007 軟件進行統(tǒng)計分析。采用國際通用諾氏（Naranjo’s）ADR 評估量表進行ADR 關(guān)聯(lián)性評價。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

通過檢索和篩選，研究共納入文獻13 篇，提取病例13 例。其中男性5 例，女性8 例，平均年齡48 歲，見表1。

表1 患者性別與年齡分布Table 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 臨床用藥情況

13 例應(yīng)用托法替布治療的患者中，10 例為類風濕性關(guān)節(jié)炎，2 例為潰瘍性結(jié)腸炎，1 例為普禿（全身毛發(fā)脫落）。12 例患給藥劑量符合美國食品藥品管理局（FDA）批準的用法用量，1 例給藥劑量偏低。類風濕性關(guān)節(jié)炎患者合并用藥涉及甲氨蝶呤、來氟米特、潑尼松龍、羥氯喹、葉酸等。

2.3 發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸

13 例病例中，ADR 發(fā)生時間最短的為用藥后6 d，最長為用藥后6 年，平均為給藥后1 年余。其中6 例在給藥后100 d 以內(nèi)，5 例在給藥后300 d 以后。10 例病例停藥并進行對癥治療后好轉(zhuǎn)，3 例病例降低了給藥劑量或未停藥。

2.4 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

13 例病例中，ADR 累及多個器官/系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要涉及皮膚及其附件、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，見表2。其中皮膚及其附件受損害比例較高，有5 例，占比38.46%。值得注意的是，托法替布所致的各器官/系統(tǒng)的感染有5例，涉及皮膚、眼睛、血液、肺部和食管。

表2 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Table 2 Organ/system involvement and clinical manifestations

2.5 關(guān)聯(lián)性評價

諾氏（Naranjo’s）ADR 評估量表評價標準為：總分≥9 分表示藥物與ADR 的因果關(guān)系為肯定；5～8 分為很可能；1～4 分為可能；≤0 分為可疑。本研究納入病例ADR 關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果2 例為很可能，11 例為可能。

3 討論

3.1 ADR 與性別、年齡的關(guān)系

研究納入的13 例病例，男性5 例，女性8 例，男女比例為0.63∶1，女性占比較大；年齡以50～59 歲居多，占比46.15%。性別和年齡分布和類風濕性關(guān)節(jié)炎的流行病學(xué)特點相一致[16]。該類人群疾病發(fā)生率高，用藥機會增多，從而ADR 報道也多。

3.2 ADR 與臨床用藥情況

FDA 推薦托法替布治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用劑量為5 mg，2 次/d 或10 mg，每日1 次/d，潰瘍性結(jié)腸炎為10 mg，2 次/d 或20 mg，1 次/d。本研究中，除1 例劑量偏低外，其余均符合說明書用法用量。其中，1 例潰瘍性結(jié)腸炎患者在服用托法替布20 mg/d 2 個月后，出現(xiàn)了皮膚HPV 的感染，隨后將劑量減少到10 mg/d，病變數(shù)量減少[8]。另有1 例患者因潰瘍性結(jié)腸炎而服用托法替布10 mg，2次/d，44 d 后出現(xiàn)了食管多發(fā)潰瘍，疑似病毒性食管炎，隨后劑量降低到5 mg，2 次/d 而未再發(fā)生感染[7]。研究提示托法替布所致的感染可能有劑量相關(guān)性，高劑量應(yīng)用時，應(yīng)注意預(yù)防感染的發(fā)生。

研究顯示新的分子靶向療法，如托法替布在頭發(fā)再生方面有效果[17]。雖然1 例患者因普禿使用托法替布后有很好的頭發(fā)再生效果，仍不建議超說明應(yīng)用。

3.3 ADR 發(fā)生時間與轉(zhuǎn)歸

本研究分析結(jié)果顯示，12 例ADR 在用藥1 個月后發(fā)生，平均為用藥后1 年余。1 例患者應(yīng)用托法替布6 年后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀[4]。有研究表明使用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑與發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘之間的平均間隔從5 個月至6年不等[4]，應(yīng)用藥物幾年后導(dǎo)致的醫(yī)源性脫髓鞘也不罕見。本研究結(jié)果顯示，托法替布所致ADR 多在長時間應(yīng)用藥物后出現(xiàn)，多數(shù)在減量/停藥以及對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3.4 ADR 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3.4.1皮膚及其附件 托法替布引起的皮膚及其附件損害的ADR 占比最高，癥狀多樣，發(fā)生機制尚不完全清楚。托法替布所致的蕁麻疹，嗜酸性粒細胞和免疫球蛋白計數(shù)正常，可能由于托法替布阻斷JAK 途徑，抑制STAT3 靶基因的激活，抑制有關(guān)炎性細胞因子的釋放。而STAT3 對輔助T 細胞分化以及嗜酸性粒細胞的產(chǎn)生至關(guān)重要，因此導(dǎo)致血嗜酸性粒細胞顯著減少[18]。托法替布所致皮膚HPV 感染也可能與其作用機制相關(guān)。有研究表明在天然免疫細胞中抑制JAK3可以增強白細胞介素-17（IL-17）的產(chǎn)生[19]。這種細胞因子對黏膜和皮膚HPV 感染有促進作用[20]。研究證實，在接受了抗IL-17 治療的患者中，皮膚HPV 脫落減少[21]。同時，托法替布還可以影響其他信號通路，包括小分子G蛋白（RAS）通路[22]，還可引起多種細胞因子下調(diào)，引起皮膚ADR。托法替布所致藥物性亞急性紅斑性狼瘡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，多數(shù)可見肌痛和關(guān)節(jié)痛，腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和顴疹通常較少見[13]。

本研究顯示，托法替布所致蕁麻疹在給予抗過敏藥和外用激素后好轉(zhuǎn)，HPV 感染在減量后病變數(shù)量減少，其他皮膚ADR 也在停藥后恢復(fù)。但是，托法替布治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的長期安全性報告顯示能夠增加帶狀皰疹、機會性感染、結(jié)核病和皮膚惡性腫瘤的風險[3]。因此，患者長期應(yīng)用時，應(yīng)時刻關(guān)注皮膚ADR 的發(fā)生。

3.4.2心血管系統(tǒng) 托法替布所致肺動脈高壓，可表現(xiàn)為間歇性胸痛、運動性呼吸困難、心悸、頭暈、嚴重呼吸困難等癥狀。托法替布Ⅲ期臨床試驗中，也報道過2 例肺動脈高壓ADR，2 例患者均接受了10 mg，2 次/d 的治療，1 名因血紅蛋白中度下降而停止，1 名死于支氣管肺炎繼發(fā)的呼吸衰竭[5]。另1例托法替布所致應(yīng)激性心肌病給藥劑量為10 mg，1 次/d。這也提示心臟ADR 的發(fā)生存在劑量相關(guān)性的可能。有研究報道了157 例藥物性應(yīng)激性心肌病患者中，超過2/3 是由于兒茶酚胺激增[9]。而1 項對給予托法替布的大鼠的研究評估了心血管血流動力學(xué)和血漿去甲腎上腺素之間的關(guān)系，顯示去甲腎上腺素水平呈劑量相關(guān)性增加，且在托法替尼給藥14 d 內(nèi)保持不變[23]，這可能解釋托法替布與心肌炎之間的關(guān)系。2022 年，加拿大衛(wèi)生部也曾發(fā)布信息提示JAK 抑制劑的嚴重心臟相關(guān)問題。臨床應(yīng)用時，尤其大劑量給藥時，應(yīng)警惕心血管系統(tǒng)的ADR。

3.4.3神經(jīng)系統(tǒng) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，JAK/STAT信號通路主要與發(fā)育、炎癥和激素釋放期間的基因調(diào)控有關(guān)[4]。1 例個案報道了在使用托法替布6 年后出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀，可能與托法替布激活T17 細胞和產(chǎn)生過量IL-17 有關(guān)。文獻最常報道的導(dǎo)致醫(yī)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的藥物是風濕疾病患者的TNF-α 抑制劑和癌癥患者的免疫檢查點抑制劑[24]，考慮托法替布可能存在相同的細胞內(nèi)信號通路[4]。醫(yī)源性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘癥狀多數(shù)使用類固醇激素在短期內(nèi)效果良好。本研究提示，托法替布神經(jīng)系統(tǒng)ADR 發(fā)生時間較遲，在長時間用藥后，患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的異常應(yīng)考慮藥物ADR。

3.5 托法替布與感染

本研究中納入的13 例托法替布所致ADR 中，感染相關(guān)ADR 有5 例，包括皮膚HPV 感染、眼睛巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎、血液犬嗜血桿菌菌血癥、肺部感染和疑似皰疹病毒引發(fā)的食管多發(fā)潰瘍。關(guān)于托法替布的1 項多中心OCTAVE 研究也指出在艱難梭菌感染、肺炎、蜂窩織炎、肛膿腫等感染的發(fā)病方面，托法替布治療組高于安慰劑組[25]，提示應(yīng)重視防治感染。感染多因免疫系統(tǒng)不健全。JAK 抑制影響細胞因子和干擾免疫信號，從而改變宿主免疫，并可能使病毒重新激活[11]，增加皰疹病毒的感染風險[26]。托法替布的適應(yīng)證人群中多會同時應(yīng)用皮質(zhì)類固醇等全身免疫抑制劑和其他生物制劑，則會進一步增加患者感染的風險。本研究納入的1 例病例在接受10 mg，2 次/d 的托法替布治療后出現(xiàn)了食管多發(fā)潰瘍，懷疑是劑量過大導(dǎo)致免疫抑制從而引發(fā)病毒感染[7]。臨床應(yīng)用托法替布時應(yīng)警惕感染的發(fā)生，降低給藥劑量，必要時停藥或者盡量避免同時服用免疫抑制類藥物。

綜上所述，托法替布作為JAK 抑制劑，可干預(yù)炎癥、免疫反應(yīng)和生長因子，為類風濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病患者帶來新的希望。隨著藥物臨床應(yīng)用越來越廣泛，且托法替布用藥時間較長，臨床應(yīng)重視其相關(guān)的ADR，尤其是感染以及皮膚ADR，正確評估風險與獲益，加強用藥監(jiān)測，及時識別和判斷托法替布所致ADR，保障臨床安全合理用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突