李文燕,陳 明

癌癥發(fā)病率呈逐年增加趨勢,由于早期發(fā)現(xiàn)和治療的進(jìn)步,癌癥幸存者數(shù)量隨之增加,盡管癌癥治療已取得了較大進(jìn)展,但心臟毒性中癌癥治療相關(guān)心功能障礙(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)是化療副作用嚴(yán)重與結(jié)局不良的副作用之一。CTRCD是一個逐漸發(fā)展的并發(fā)癥,相較于其他類型的心肌病,CTRCD病人預(yù)后較差[1-2]。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物(如蒽環(huán)類藥物)和靶向治療藥物(如曲妥珠單抗)均可引起心臟毒性。蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生率較高,并呈時間依賴性和劑量依賴性,使用時間越長、累積劑量越多,心臟毒性越嚴(yán)重,可直接影響病人心肌組織,造成不可逆、永久性的心肌損傷[3-6]。按照心力衰竭實踐指南標(biāo)準(zhǔn)治療CTCRD可獲得較好的預(yù)后,病人死亡風(fēng)險與非缺血性擴(kuò)張型心肌病相近。這些證據(jù)表明CTRCD病人應(yīng)采用與其他非缺血性擴(kuò)張型心肌病相似的藥物治療[7]。綜述近年來沙庫巴曲纈沙坦改善CTRCD的相關(guān)臨床研究進(jìn)展。

1 沙庫巴曲纈沙坦治療心血管疾病的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭可同時抑制血管緊張素和腦啡肽酶,與單獨抑制腎血管緊張素系統(tǒng)相比,促進(jìn)神經(jīng)激素正常化的作用更強(qiáng)[8]。一項長達(dá)5年、雙盲的前瞻性比較研究(PARADIGM-HF)比較了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對心力衰竭全球發(fā)病率和死亡率的影響,該研究納入了8 399例慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人,結(jié)果顯示,接受沙庫巴曲纈沙坦治療組病人較接受依那普利治療組心血管死亡的風(fēng)險降低了20%,且壽命延長了1～2年,同時降低了猝死風(fēng)險,在2個治療組中腎素-血管緊張素系統(tǒng)均得到抑制,且與腦啡肽酶抑制作用有關(guān)[9]。Wang等[10]分析顯示,與接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)治療的病人相比,接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)得到改善,同時表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的心臟重構(gòu)。盡早接受沙庫巴曲纈沙坦治療,并持續(xù)至少3個月,病人獲益更多。相較于傳統(tǒng)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑,沙庫巴曲纈沙坦不但可降低HFrEF病人心力衰竭住院率和病死率,而且可能減輕射血分?jǐn)?shù)中間值和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人心力衰竭癥狀、降低住院率和血清肌酐水平[11-13]。心肌梗死模型研究表明,與單獨抑制RAAS相比,沙庫巴曲纈沙坦可提供額外的心臟保護(hù)作用[14-15]。

2 沙庫巴曲纈沙坦在改善CTRCD預(yù)后中的應(yīng)用

近年來,沙庫巴曲纈沙坦改善CTRCD病人預(yù)后研究也取得了一些進(jìn)展。Camilli等[16]研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦可能是治療腫瘤病人心臟毒性中的另一種藥物。盡管現(xiàn)有的沙庫巴曲纈沙坦治療CTRCD證據(jù)多為關(guān)病例報告或觀察性研究,但已基本顯示了沙庫巴曲纈沙坦藥理策略的良好作用。

2.1 沙庫巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類藥物所致CTRCD的療效觀察與作用機(jī)制

2.1.1 沙庫巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類藥物所致CTRCD動物的療效觀察 蒽環(huán)類是乳腺癌一線化療方案的主要類型藥物。對胃癌和乳腺癌的晚期治療,蒽環(huán)類化療藥具有重要作用,主要藥物包括阿霉素、多柔比星、吡柔比星等。在高劑量阿霉素誘導(dǎo)小鼠的心肌損害動物模型研究中,沙庫巴曲纈沙坦可減輕擴(kuò)張型心肌病和高劑量阿霉素小鼠的細(xì)胞毒性[17]。Boutagy等[18]在阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的實驗性嚙齒動物模型研究中,應(yīng)用心臟超聲心動圖檢查和99mTc-RP805評估心肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性,結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦治療維持了較好的LVEF,同時僅有輕度心肌毒性,而MMP活性無顯著變化。另一方面,單獨纈沙坦治療只在細(xì)胞水平上減弱阿霉素誘導(dǎo)的心肌毒性和纖維化,但不能維持LVEF和抑制心肌MMP的活化。上述研究表明,使用沙庫巴曲纈沙坦保護(hù)LVEF的機(jī)制可能與降低心肌MMP活性有關(guān),而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用可能依賴腦啡肽酶抑制劑促進(jìn)修復(fù)的過程。與纈沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦對左室重構(gòu)和功能障礙提供了強(qiáng)大的保護(hù)作用。Sheppard等[19]對蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心肌病病人在傳統(tǒng)循證心力衰竭藥物治療的次優(yōu)反應(yīng)后應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療,病人均表現(xiàn)出一定程度的心功能恢復(fù)和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平正常化。Martín-García等[20]連續(xù)納入10例蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌病癌癥病人,在使用沙庫巴曲纈沙坦治療前及治療后3個月接受了綜合多參數(shù)心臟磁共振(CMR),以評估癌癥治療相關(guān)的心肌病病人LVEF、心肌逆轉(zhuǎn)重構(gòu)參數(shù),結(jié)果顯示,左室容積的逆重構(gòu)、LVEF的改善和NT-proBNP水平的降低一致。推測沙庫巴曲纈沙坦可能是抑制癌癥治療性心臟毒性和LVEF降低的癌癥幸存者腎血管緊張素系統(tǒng)的首選方法。閆竹梅等[21]使用包括阿奇霉素在內(nèi)的化療方案治療后心肌損害病人70例,隨機(jī)分為觀察組和對照組,對照組采用常規(guī)治療,觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦口服,持續(xù)治療3個月,結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高堪薩斯城心肌病病人生活質(zhì)量量表得分,改善心肌校正的背向散射積分均值、背向散射積分周期變異率和后間隔基底段收縮期峰值應(yīng)變率峰值,降低血清抗心肌肌鈣蛋白I自身抗體、可溶性信號素4D和miR-34a-5p水平等,與超聲結(jié)果存在一定相關(guān)性。盡管相關(guān)研究中病例樣本量有限,但結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦治療可有效改善蒽環(huán)類藥物所致心肌損害病人的心功能。Canale等[22]對4例化療相關(guān)的嚴(yán)重心功能降低的急性心力衰竭病人進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦可減輕蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性,再次證明了在CTRCD治療中早期使用沙庫巴曲纈沙坦在LVEF恢復(fù)中的積極作用。

2.1.2 沙庫巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類藥物所致CTRCD動物的作用機(jī)制 沙庫巴曲纈沙坦在改善CTRCD病人的運(yùn)動耐量、心臟逆重構(gòu)、提高LVEF等方面的機(jī)制可能與其心肌保護(hù)作用有關(guān)系。Boutagy等[18]研究表明,使用沙庫巴曲纈沙坦保存LVEF部分是由于降低了心肌MMP活性。對臨床使用包括阿奇霉素化療方案治療后有心肌損害的70例病人研究結(jié)果提示,心肌的保護(hù)作用可能與血清cTnIAAb和sSema4D降低、miR-34a-5p表達(dá)抑制、左心室重構(gòu)改善有關(guān)[21]。沙庫巴曲纈沙坦對蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的嚴(yán)重心功能降低的急性心力衰竭病人治療研究及大劑量的蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的嚙齒動物研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦對蒽環(huán)類藥物所致相關(guān)心臟毒性治療的有效保護(hù)和心臟逆重構(gòu)效應(yīng)可能依賴于腦啡肽酶抑制劑促進(jìn)修復(fù)過程。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶,可影響多條與蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)的生物信號通路,從而改變腦啡肽酶表達(dá)[18,22]。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦改善曲妥珠單抗所致CTRCD病人的臨床觀察 魏云杰等[23]分析了曲妥珠單抗所致心力衰竭的乳腺癌62例病人,分為常規(guī)治療組及沙庫巴曲纈沙坦組,持續(xù)治療2個月后,與常規(guī)治療組比較,沙庫巴曲纈沙坦組可提高LVEF,改善6 min步行距離,降低NT-proBNP;沙庫巴曲纈沙坦組改善平均心率、P-R間期、QRS寬度、室上性期前收縮次數(shù)、室性期前收縮次數(shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療組,結(jié)果表明,沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善乳腺癌病人曲妥珠單抗所致心力衰竭癥狀,提高心功能,減少心律失常發(fā)生。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦改善多種藥物聯(lián)合抗癌癥治療CTRCD病人的回顧性研究 對癌癥病人進(jìn)行的一項回顧性研究共納入因癌癥治療導(dǎo)致HFrEF的67例接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人,所有病人均接受多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療,部分病人同時接受了胸部放療,結(jié)果表明,無論沙庫巴曲纈沙坦的劑量,均可顯著提高CTRCD病人LVEF,減小左心室容積,降低NT-proBNP水平,且紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級與運(yùn)動耐量均有改善,證實了沙庫巴曲纈沙坦可改善腫瘤病人超聲心動圖的功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)、NT-proBNP水平及癥狀等;該研究預(yù)期沙庫巴曲纈沙坦有助于優(yōu)化CTRCD管理[24]。另一項回顧性研究中報道了蒽環(huán)類誘導(dǎo)的心肌病病人,使用沙庫巴曲纈沙坦治療后病人表現(xiàn)出一定程度的心功能恢復(fù)和NT-proBNP水平正?；痆19]。

2.4 沙庫巴曲纈沙坦在難治性CTRCD病人中的應(yīng)用 難治性CTRCD是指心力衰竭癥狀持續(xù)存在,且對傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物等各種治療反應(yīng)較差,是心力衰竭的終末期。有研究納入了635例乳腺癌病人,隨訪所有病人的超聲心動圖和NT-proBNP,使用傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物治療,治療后仍有心力衰竭癥狀的難治性心力衰竭病人28例,使用沙庫巴曲纈沙坦替代依那普利或纈沙坦治療,中位隨訪時間為20個月,難治性心力衰竭病人中12例(42.85%)采用100 mg劑量,16例(57.15%)采用200 mg劑量,均無死亡報告,心功能得到明顯改善,LVEF增加;左室舒張末期內(nèi)徑、舒張功能、6 min步行距離和二尖瓣反流明顯改善[25]。Duraes等[26]研究顯示,沙庫巴曲纈沙坦對改善難治性CTRCD病人的左心室功能是安全和有益的。上述研究進(jìn)一步說明沙庫巴曲纈沙坦可能是難治性CTRCD病人的優(yōu)選治療藥物。

2.5 沙庫巴曲纈沙坦治療CTRCD病人的耐受作用 沙庫巴曲纈沙坦在CTRCD應(yīng)用時表現(xiàn)出較小的副反應(yīng)與良好的耐受性。Frey等[27]對接受沙庫巴曲纈沙坦治療的多種腫瘤心力衰竭病人進(jìn)行了研究,有組織學(xué)證實的癌癥包括乳腺癌(23.8%)、結(jié)直腸癌(14.3%)、非霍奇金淋巴瘤(14.3%)、骨肉瘤(9.5%)、腎細(xì)胞癌(9.5%),肺癌、霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、多發(fā)骨髓瘤、急性白血病和骨髓異常增生各1例;其中76.2%的病人進(jìn)行過手術(shù),52.4%的病人接受過抗腫瘤治療,42.9%的病人接受了放射治療,中位隨訪時間為12個月,結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦耐受性高達(dá)85.7%,僅3例(2例頭暈和1例瘙癢)停用沙庫巴曲纈沙坦,且沙庫巴曲纈沙坦可改善NYHA心功能分級,提高LVEF,降低NT-proBNP,但肌酐無顯著變化。Martín-García等[20,24]研究結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦可改善癌癥病人和化療性心肌病病人心臟功能和結(jié)構(gòu),耐受性良好,且耐受性顯著高于PARADIGM-HF觀察的比例。蒽環(huán)類誘導(dǎo)的難治性心肌病病人中,沙庫巴曲纈沙坦治療后不僅改善了心功能,而且耐受性良好,副作用小,觀察期間無病人因心力衰竭需要住院或額外的臨床干預(yù),同時沙庫巴曲纈沙坦治療組基礎(chǔ)和隨訪血清肌酐或血鉀水平之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19,25]。

3 小結(jié)與展望

目前,CTRCD發(fā)病率呈逐年升高趨勢,嚴(yán)重影響癌癥病人的治療和預(yù)后,是臨床迫切需要解決的問題。盡管沙庫巴曲纈沙坦預(yù)防或治療CTRCD的證據(jù)主要來自觀察研究(隊列、病例對照、橫斷面和病例報告等),但較為一致的結(jié)果為沙庫巴曲纈沙坦在臨床的大量推廣應(yīng)用提供了良好的治療前景。PRADA Ⅱ研究[28](注冊號：NCT03760588)是一項正在進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、多中心的臨床試驗,目的是評估沙庫巴曲纈沙坦是否可預(yù)防蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌病人CTRCD,研究對象包括挪威4所大學(xué)醫(yī)院的乳腺癌病人,將病人1∶1隨機(jī)給予沙庫巴曲纈沙坦或安慰劑治療,沙庫巴曲纈沙坦目標(biāo)劑量為97 mg或103 mg,每日2次,病人在基線時、蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束時和入組后18個月進(jìn)行CMR、超聲心動圖、循環(huán)心血管生物標(biāo)志物和心功能測定;PRADA Ⅱ試驗的主要研究終點是基線至18個月時使用CMR評估的LVEF變化,次要研究終點包括使用CMR和超聲心動圖檢測左室整體縱向應(yīng)變功能變化和循環(huán)心臟肌鈣蛋白濃度改變,該研究可為沙庫巴曲纈沙坦作為預(yù)防和治療CTRCD的一線藥物提供真實世界的臨床依據(jù)。