劉一鋒, 王小澤, 楊 麗

四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科,b.四川大學(xué)-牛津大學(xué)華西消化道腫瘤聯(lián)合研究中心, 成都 610041

肝硬化是各種慢性肝病的終末期階段,持續(xù)的肝損傷促使細(xì)胞外基質(zhì)沉積,在肝實(shí)質(zhì)中形成連續(xù)纖維間隔和假小葉結(jié)構(gòu)。肝竇變窄和肝內(nèi)小血管受壓使肝內(nèi)門靜脈血流阻力增加,伴隨著高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟血管擴(kuò)張和側(cè)支血流增加,共同導(dǎo)致門靜脈高壓[1]。門靜脈高壓是肝硬化患者發(fā)生失代償事件的主要病理生理原因,也是肝功能惡化的主要驅(qū)動(dòng)因素。

非選擇性β受體阻滯劑(nonselective β-blockers, NSBB)與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合β1和β2受體,從而拮抗β擬腎上腺素的作用。作為NSBB的經(jīng)典代表,普萘洛爾在20世紀(jì)80年代就被用于治療門靜脈高壓癥[2]。之后陸續(xù)有其他降低門靜脈壓力的藥物被納入研究,例如選擇性β受體阻滯劑、硝酸鹽、α受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑和血管緊張素受體拮抗劑。但這些藥物在防治門靜脈高壓并發(fā)癥的有效性和安全性方面都未能優(yōu)于NSBB[3]。NSBB可通過(guò)收縮內(nèi)臟血管、降低心率和心輸出量來(lái)減少門靜脈血流量,從而達(dá)到降低門靜脈壓力的效果。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南[4-6]均推薦NSBB為食管胃靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的一線藥物?？ňS地洛作為第三代NSBB,具有額外的抗α1腎上腺素能作用,舒張肝內(nèi)血管,與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比,可進(jìn)一步降低門靜脈壓力[7]。國(guó)際權(quán)威門靜脈高壓Baveno Ⅶ專家共識(shí)[5]推薦卡維地洛作為優(yōu)先選擇的NSBB用于失代償期肝硬化的一級(jí)預(yù)防。近年來(lái)NSBB應(yīng)用的指征和時(shí)間窗仍在不斷更新中,合理使用NSBB對(duì)于肝硬化的全程管理尤為重要。

1 NSBB預(yù)防首次失代償事件

1.1 臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH) NSBB治療的目標(biāo)是降低門體壓力梯度,這一指標(biāo)可以通過(guò)測(cè)量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)來(lái)間接評(píng)估。正常HVPG為3～5 mmHg,門靜脈高壓定義為HVPG>5 mmHg。而HVPG>10 mmHg被公認(rèn)為代償期肝硬化患者發(fā)生失代償事件的預(yù)測(cè)閾值,超過(guò)此閾值被定義為CSPH。在出現(xiàn)食管胃靜脈曲張的患者中HVPG往往都超過(guò)了10 mmHg[8]。

1.2 食管胃靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防 達(dá)到CSPH且伴有高風(fēng)險(xiǎn)食管胃靜脈曲張的肝硬化患者(即中/重度靜脈曲張或伴輕度伴紅色征),應(yīng)接受NSBB或內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)(endoscopic variceal ligation, EVL)治療來(lái)預(yù)防出血[8]。自20世紀(jì)初以來(lái),大量臨床試驗(yàn)比較了NSBB與EVL對(duì)于食管胃靜脈曲張一級(jí)預(yù)防的療效和安全性。一項(xiàng)較為全面的Cochrane綜述[9]分析了19個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果表明接受NSBB或EVL治療的患者靜脈曲張出血發(fā)生率接近(12% vs 17%),出血相關(guān)病死率也無(wú)差異(5.1% vs 6.3%)。Roccarina等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,EVL導(dǎo)致的不良事件較NSBB更多(OR=10.49,95%CI:2.83～60.6)。一項(xiàng)納入32個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括3 362例受試者)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析[11]結(jié)果表明,與NSBB相比,EVL術(shù)后食管胃靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)更低(OR=0.52,95%CI:0.35～0.78),總體不良事件發(fā)生率也較低,但是EVL導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件明顯更多。有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12-13]探討了NSBB與EVL的聯(lián)合治療是否比單一治療更有效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血率相近,但不良反應(yīng)發(fā)生率增加,因此目前不推薦在一級(jí)預(yù)防中采用聯(lián)合治療。

在部分研究中,卡維地洛表現(xiàn)出了較傳統(tǒng)NSBB更好的血流動(dòng)力學(xué)改變效應(yīng)。通過(guò)測(cè)量治療前后的HVPG可發(fā)現(xiàn),卡維地洛能更有效地降低門靜脈高壓[7]。此外,對(duì)傳統(tǒng)NSBB無(wú)應(yīng)答的患者也能從卡維地洛中獲益。Reiberger等[14]的研究發(fā)現(xiàn),有56%普萘洛爾無(wú)應(yīng)答患者服用卡維地洛后HVPG下降。鑒于其更好的降壓效果,多個(gè)研究評(píng)估了卡維地洛在食管胃靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防中的作用。一項(xiàng)納入209例患者的研究[15]顯示,在2年的隨訪期中卡維地洛和EVL的靜脈曲張出血率(8.5% vs 6.9%)或病死率(19.5% vs 12.8%)沒(méi)有明顯差異。但另一項(xiàng)歐洲多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16]則發(fā)現(xiàn)卡維地洛組的靜脈曲張出血率低于EVL組(13% vs 23%);多因素分析也證實(shí),使用卡維地洛是食管胃靜脈曲張出血的獨(dú)立保護(hù)因素。隨后這一研究隊(duì)列接受了長(zhǎng)達(dá)20年的長(zhǎng)期隨訪,卡維地洛組的患者中位生存期明顯長(zhǎng)于EVL組患者(7.8年 vs 4.2年,P=0.03)[17]。

1.3 預(yù)防失代償事件 大多數(shù)試驗(yàn)的研究目的是預(yù)防食管胃靜脈曲張首次出血,但在最新的Baveno Ⅶ共識(shí)[5]中,代償期肝硬化管理的主要目標(biāo)從預(yù)防靜脈曲張出血轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防所有失代償事件,包括腹水、門靜脈高壓相關(guān)性出血以及肝性腦病。從該角度而言,NSBB比內(nèi)鏡治療更適合預(yù)防所有失代償事件。在一項(xiàng)標(biāo)志性的多中心隨機(jī)試驗(yàn)(PREDESCI)[18]中,研究者納入符合CSPH標(biāo)準(zhǔn)但不伴高危靜脈曲張的患者。入組的受試者長(zhǎng)期接受NSBB(普萘洛爾或卡維地洛)或安慰劑治療,直至出現(xiàn)失代償事件或死亡。結(jié)果顯示,NSBB組中失代償事件的發(fā)生率顯著低于安慰劑組(27% vs 17%;RR=0.51,95%CI:0.26～0.97);其中,兩組腹水加重的差異最為明顯(20% vs 9%)。NSBB組的病死率亦相對(duì)更低(RR=0.54,95%CI:0.20～1.48)?；谶@一研究的結(jié)果,Baveno Ⅶ共識(shí)[5]提出NSBB可用于預(yù)防CSPH患者發(fā)生失代償事件,尤其是預(yù)防腹水的發(fā)生。與傳統(tǒng)的NSBB相比,卡維地洛因降低HVPG更有效且患者的耐受性更好,被推薦為優(yōu)先選擇的NSBB[5]。

2 NSBB在門靜脈高壓早期的應(yīng)用

在非CSPH患者(HVPG<10 mmHg)中,肝內(nèi)血管阻力增加是導(dǎo)致門靜脈壓力升高的主要原因,門靜脈血流增加不明顯。傳統(tǒng)的NSBB通過(guò)拮抗β-腎上腺素能作用減少門靜脈血流發(fā)揮治療作用,不能降低肝內(nèi)血管阻力,因此從理論上講,NSBB對(duì)非CSPH的患者幾乎沒(méi)有降壓效果。

早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NSBB可在門靜脈高壓癥較早階段發(fā)揮治療作用,但Rafailidis等[19]的病理生理學(xué)研究表明,NSBB不能有效預(yù)防肝硬化大鼠靜脈曲張形成。一項(xiàng)發(fā)表于TheNewEnglandJaurnalofMedicine的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20]納入了HVPG>5 mmHg且無(wú)靜脈曲張的代償期肝硬化患者,比較了噻嗎洛爾與安慰劑對(duì)靜脈曲張發(fā)生的預(yù)防作用。接受噻嗎洛爾治療的患者與安慰劑組患者靜脈曲張發(fā)生率沒(méi)有差異(39% vs 40%)。亞組分析發(fā)現(xiàn),HVPG>10 mmHg的患者發(fā)生失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高,而且這些患者能夠從噻嗎洛爾治療中獲益。這一發(fā)現(xiàn)與PREDISCI試驗(yàn)[18]結(jié)論一致,從而確定了HVPG>10 mmHg作為CSPH的分類標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)Meta分析[21]顯示,NSBB在減少靜脈曲張發(fā)生(OR=1.05,95%CI:0.25～4.36,P=0.95)、降低靜脈曲張出血率(OR=0.59,95%CI:0.24～1.47,P=0.26)以及降低病死率(OR=0.70,95%CI:0.45～1.10,P=0.12)方面均無(wú)優(yōu)勢(shì)。

然而,也有一些研究支持門靜脈高壓早期使用NSBB。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[22-23]證明NSBB可以延緩小靜脈曲張的進(jìn)展。一項(xiàng)比較納多洛爾和安慰劑的試驗(yàn)[22]顯示,納多洛爾組靜脈曲張進(jìn)展的累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為20%,而安慰劑組為51%;納多洛爾組靜脈曲張出血率也更低(P=0.02)。然而,接受納多洛爾治療的患者不良事件發(fā)生率更高。另一項(xiàng)試驗(yàn)[23]中,卡維地洛組的患者未出現(xiàn)靜脈曲張進(jìn)展的比例更高(79% vs 61%,P=0.04),但在出血率、病死率或不良反應(yīng)方面兩組沒(méi)有差異。由于門靜脈高壓早期階段使用NSBB的證據(jù)結(jié)論不統(tǒng)一,因此治療上應(yīng)通過(guò)消除或控制肝病病因來(lái)促使肝臟再代償。但需要注意的是,以往的研究大多基于普萘洛爾、納多洛爾等傳統(tǒng)NSBB?？ňS地洛在門靜脈高壓早期的作用還需要更多研究驗(yàn)證。

3 NSBB預(yù)防進(jìn)一步失代償

3.1 食管胃靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防 目前國(guó)內(nèi)外指南[4-6]統(tǒng)一推薦NSBB和EVL聯(lián)合治療作為預(yù)防食管胃靜脈曲張?jiān)俅纬鲅囊痪€方案。一項(xiàng)原始數(shù)據(jù)Meta分析[24]顯示,聯(lián)合治療在降低所有肝硬化患者的再出血率和降低Child-Pugh B/C級(jí)患者的病死率方面均優(yōu)于EVL(OR=0.46,95%CI:0.25～0.85),在降低病死率方面與單獨(dú)使用NSBB相近。這些結(jié)果表明NSBB對(duì)改善生存有獨(dú)立的作用,尤其是對(duì)于Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化患者。對(duì)于有NSBB禁忌證或不能耐受NSBB的患者,特別是在伴有復(fù)發(fā)性或難治性腹水的情況下,指南[4-6]推薦直接采用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS),而非單用EVL。自聚四氟乙烯覆蓋支架廣泛使用以來(lái),有兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)重新比較了TIPS與聯(lián)合治療在二級(jí)預(yù)防中的作用。Holster等[25]和Sauerbruch等[26]的研究均表明TIPS在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫婢哂酗@著優(yōu)勢(shì),但相較于聯(lián)合治療未能帶來(lái)額外的生存獲益。這些研究也進(jìn)一步證實(shí)了NSBB對(duì)改善生存的積極作用并不弱于TIPS。

3.2 卡維地洛預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅?一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[27]比較了卡維地洛和納多洛爾加單硝酸異山梨酯預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅陌踩约坝行?結(jié)果顯示卡維地洛組的不良事件顯著減少(3% vs 46%,P<0.000 1),但生存率沒(méi)有明顯升高。一項(xiàng)納入64例肝硬化食管靜脈曲張出血患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)[28]結(jié)果表明,單用EVL和單用卡維地洛的患者再出血率沒(méi)有差異,但卡維地洛組的病死率相對(duì)更低(27% vs 52%)。一項(xiàng)比較卡維地洛聯(lián)合EVL和傳統(tǒng)NSBB聯(lián)合EVL的Meta分析[29]發(fā)現(xiàn),前者在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫娓行?不良反應(yīng)更少。最新的一項(xiàng)回顧性研究[30]顯示,卡維地洛在食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防中體現(xiàn)出了多個(gè)優(yōu)勢(shì),包括降低 HVPG、降低再出血風(fēng)險(xiǎn)和提高生存率(P=0.036)。目前尚缺乏卡維地洛聯(lián)合EVL在二級(jí)預(yù)防中的高質(zhì)量臨床研究證據(jù),因此指南暫未推薦其作為食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防優(yōu)先選擇的NSBB。

4 NSBB在終末期肝硬化中的應(yīng)用

合并頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝腎綜合征等并發(fā)癥的患者是否應(yīng)該使用NSBB近年來(lái)爭(zhēng)議不斷。2015年Baveno Ⅵ共識(shí)[8]提出此類人群的主要治療目標(biāo)應(yīng)為延長(zhǎng)生存時(shí)間,而減少進(jìn)一步失代償應(yīng)作為次要終點(diǎn)。但很多研究仍然以靜脈曲張?jiān)俪鲅獮橹饕芯拷K點(diǎn),因此關(guān)于NSBB在這類人群中的研究證據(jù)還有待補(bǔ)充和完善。

4.1 頑固性腹水 在一項(xiàng)納入151例頑固性腹水患者的回顧性研究[31]中,接受NSBB治療的患者1年生存率(19%)相較于未接受NSBB治療的對(duì)照組(64%)顯著降低;但NSBB組患者的肝硬化程度更嚴(yán)重,而且死亡原因主要為肝細(xì)胞癌。此外,NSBB的不利影響可能與高劑量使用有關(guān),近一半的患者服用劑量達(dá)到160 mg/d。一項(xiàng)基于丹麥國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)的研究[32]評(píng)估了3 719例肝硬化腹水患者,結(jié)果顯示普萘洛爾使用劑量大于160 mg/d的患者病死率高于劑量低于160 mg/d的患者。普萘洛爾經(jīng)肝臟代謝,在終末期肝硬化中應(yīng)避免大劑量使用,劑量不應(yīng)超過(guò)80 mg/d[33]?？ňS地洛在頑固性腹水患者的劑量超過(guò)25 mg/d也會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床結(jié)局[34]。在一項(xiàng)納入肝硬化腹水患者的大樣本隊(duì)列研究[35]中(近半數(shù)為頑固性腹水),服用NSBB的患者與未服用NSBB的患者生存率沒(méi)有顯著差異。但該研究中收縮壓低于80 mmHg、血肌酐水平高于150 mmol/L的患者被排除在外,因此其結(jié)果可能高估了NSBB的安全性。

部分研究發(fā)現(xiàn)NSBB可能有益于改善腹水患者的生存。在一項(xiàng)納入2 419例住院肝硬化患者的回顧性研究[36]中,多變量分析表明NSBB的使用與生存時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān);進(jìn)一步傾向性評(píng)分匹配的865例腹水患者亞組分析結(jié)果也支持這一結(jié)論。Wong等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析表明NSBB不會(huì)增加腹水患者的病死率?？傮w而言,目前的證據(jù)不支持在腹水患者中禁用NSBB。Baveno Ⅶ共識(shí)[5]建議只要收縮壓高于90 mmHg,頑固性腹水患者可安全使用低劑量的傳統(tǒng)NSBB或卡維地洛。

4.2 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP) NSBB在SBP患者中的應(yīng)用證據(jù)頗少,爭(zhēng)議更大。在一項(xiàng)納入607例腹腔穿刺患者的回顧性研究[38]中,182例SBP患者使用NSBB后肝腎綜合征和急性肝損傷的發(fā)生率更高,總生存期更短。NSBB可能通過(guò)降低心輸出量和腎動(dòng)脈灌注加重腎損傷。相對(duì)而言,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)普萘洛爾可以加速腸道蠕動(dòng),增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn),防止腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[39]。有臨床研究表明NSBB對(duì)預(yù)防SBP患者門靜脈高壓并發(fā)癥和降低病死率有益。例如Bang等[32]報(bào)道的大型丹麥隊(duì)列研究中,對(duì)361例SBP患者的分析表明,使用NSBB與延長(zhǎng)生存期相關(guān);并且在失代償期肝硬化患者中,NSBB使用者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)更低。盡管目前的結(jié)論存在爭(zhēng)議,但對(duì)于伴有SBP的肝硬化門靜脈高壓患者,應(yīng)給予低劑量NSBB,同時(shí)密切關(guān)注低血壓和腎功能。

5 NSBB的治療窗口

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),NSBB在肝硬化門靜脈高壓的早期階段(HVPG≤10 mmHg)沒(méi)有顯著療效。隨著肝硬化的進(jìn)展,內(nèi)臟血管擴(kuò)張,交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)度增加,門靜脈血流量增加,門體壓力梯度進(jìn)一步升高至10 mmHg以上。該階段食管胃靜脈曲張出血、腹水等失代償事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,符合指南[4-5]推薦的NSBB使用適應(yīng)證,NSBB的治療窗口開(kāi)放。

在肝硬化的終末期階段,外周血管進(jìn)一步擴(kuò)張,血壓和器官灌注很大程度上取決于心輸出量,因此在這個(gè)階段保持較高的心輸出量可以保證更好的器官灌注和生存獲益[40]。目前的研究證據(jù)總體上認(rèn)為NSBB在終末期肝硬化中不能預(yù)防進(jìn)一步失代償,也不能明顯改善生存,治療窗口應(yīng)該關(guān)閉。有研究[35]試圖拓寬NSBB的治療窗口,支持在頑固性腹水、SBP和慢加急性肝衰竭中使用NSBB。因此,進(jìn)行個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析非常重要。對(duì)于Child-Pugh C級(jí)或MELD評(píng)分≥25或在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)診斷SBP的患者,盡量避免使用NSBB[41]。

6 小結(jié)與展望

基于目前的研究證據(jù),NSBB被推薦用于肝硬化患者食管胃靜脈曲張出血一級(jí)預(yù)防,NSBB與EVL聯(lián)合治療被推薦用于食管胃靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防,尚無(wú)足夠的證據(jù)支持在肝硬化非CSPH的早期階段使用NSBB。NSBB的治療目標(biāo)現(xiàn)已從單純預(yù)防靜脈曲張出血拓寬到預(yù)防與門靜脈高壓相關(guān)的所有失代償事件。對(duì)于失代償性肝硬化和肝衰竭的患者,NSBB的使用劑量需個(gè)體化評(píng)估。卡維地洛的降壓效果和安全性優(yōu)于傳統(tǒng)NSBB,但其在肝硬化各個(gè)階段的使用指征仍待高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步探索。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王小澤負(fù)責(zé)擬定寫作思路,資料分析,撰寫論文;劉一鋒參與檢索文獻(xiàn),數(shù)據(jù)提取,修改論文;楊麗指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。