王張鵬, 吳 俊, 景光旭, 王旭陽, 鄒 洪, 孫紅玉,1b, 湯禮軍

1 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 a.全軍普通外科中心/四川省胰腺損傷與修復(fù)重點實驗室, b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗室, 成都 610083; 2 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 四川 瀘州 646000; 3 西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 成都 610063; 4 重慶醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 重慶 400016

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一種臨床常見的消化系統(tǒng)炎癥性疾病,發(fā)病率約為34/10萬,約有1/5患者會發(fā)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其病死率可達(dá)20%[1]。近年來,AP發(fā)病率呈上升趨勢,臨床需高度重視[2]。AP患者病死率存在兩個高峰:早期階段,在AP發(fā)病前1～2周,患者以無菌性炎癥為主,當(dāng)發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)時,可引起多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),后者是該時期死亡的重要原因;晚期階段,即發(fā)病2周以后,患者可出現(xiàn)感染性胰腺壞死,并可導(dǎo)致膿毒癥、MODS等,是第二波死亡的主要原因[3]。胰腺炎相關(guān)腹腔積液(pancreatitis-associated ascites fluid,PAAF)是AP病理發(fā)展過程中常見并發(fā)癥,其中含有大量毒性物質(zhì)及炎癥介質(zhì),據(jù)報道可參與并加重全身炎癥反應(yīng)及MODS,增加死亡的風(fēng)險。部分臨床研究表明早期積極清除PAAF有助于減輕SAP,降低全身炎癥水平及緩解胰腺炎相關(guān)器官損傷;目前關(guān)于PAAF致AP患者病情惡化的機(jī)制亦不完全清楚。因而,本文就PAAF的概況及近年來的研究做一綜述,為AP病理生理過程及治療的探索提供一些方向。

1 PAAF的概況

PAAF是AP疾病發(fā)展過程中常見的并發(fā)癥。據(jù)報道,其在AP中的發(fā)生率為30%～40%,而SAP患者發(fā)生率則更高,可達(dá)60%[4]。大多數(shù)患者在炎癥初期會發(fā)生輕至中度腹腔積液,通常有自限性[4-5]。PAAF常蓄積于左、右結(jié)腸旁溝及盆腔[6]。根據(jù)目前研究[5,7]報道,未發(fā)現(xiàn)PAAF的發(fā)生與AP各病因之間存在顯著相關(guān)性。

綜合當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn),PAAF產(chǎn)生與以下三個途徑有關(guān)。血管途徑:全身炎癥反應(yīng)和低蛋白血癥可導(dǎo)致腹腔內(nèi)毛細(xì)血管通透性增加,血漿從血管腔滲出腹腔[4];淋巴管途徑:腹腔內(nèi)淋巴管周圍炎癥導(dǎo)致淋巴回流受阻,淋巴液從擴(kuò)張的漿膜下淋巴管滲出[8];解剖途徑:胰腺實質(zhì)壞死導(dǎo)致胰管完整性喪失,造成胰管部分破裂或完全斷裂,導(dǎo)致胰液的滲漏[4,9]。

2 PAAF的臨床意義

腹腔積液對于評估患者病情及預(yù)后有重要意義。在疾病早期,臨床醫(yī)生常用CT嚴(yán)重指數(shù)(CT severity index,CTSI)或改良CT嚴(yán)重指數(shù)(modified CTSI,MCTSI)、AP床旁嚴(yán)重程度指數(shù)(BISAP)評分、Ranson評分及急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)等評分系統(tǒng)評估患者疾病嚴(yán)重程度[10]。在MCTSI評分中,包含腹腔積液的胰腺外并發(fā)癥被賦予額外的2分。并發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)的CTSI評分相比,MCTSI評分與患者預(yù)后關(guān)系更密切[5]。已有研究[5,7]表明,PAAF作為AP常見并發(fā)癥,與AP嚴(yán)重程度、患者預(yù)后及死亡高度相關(guān),也與多器官功能衰竭(呼吸、循環(huán)、腎功能)、局部并發(fā)癥(胰腺壞死、胰腺假性囊腫)的發(fā)生密切相關(guān)。腹腔積液的蓄積會導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力(intra-abdominal pressure,IAP)升高,因此PAAF的體積也具有重要的臨床意義。Samanta等[5]通過對PAAF定量評估及IAP測定發(fā)現(xiàn),更嚴(yán)重的腹腔積液和更高的腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension,IAH)等級是預(yù)測AP患者死亡的重要指標(biāo)。重要的是,研究表明PAAF中含有大量有害的毒性物質(zhì),會對機(jī)體直接或間接產(chǎn)生毒害作用。因此,積極清除PAAF可能對AP患者有重要的治療作用。

3 PAAF的臨床治療進(jìn)展

與上述分析一致,部分國內(nèi)外學(xué)者[6,11-14]研究發(fā)現(xiàn)早期積極清除PAAF有助于減輕SAP,降低全身炎癥水平及改善患者預(yù)后。目前關(guān)于PAAF的清除,主要有腹腔灌洗和腹腔穿刺引流(abdominal paracentesis drainage,APD)兩種方式。根據(jù)已有研究[12,15]發(fā)現(xiàn),通過腹腔灌洗清除PAAF,可降低血清促炎因子IL-1、IL-6、IL-8水平,升高抗炎因子(IL-10)水平,減輕胰腺炎相關(guān)器官功能障礙,降低SAP患者早期病死率。然而,腹腔灌洗是否給AP患者帶來顯著臨床效益,以及是否會增加后期感染的發(fā)生,仍存在爭議[14,16]。國內(nèi)研究表明,早期腹腔穿刺引流主要在穿刺部位、目的及時機(jī)等方面,區(qū)別于傳統(tǒng)的經(jīng)皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage,PCD),可作為升階梯治療的早期補(bǔ)充方案,可緩解SAP患者全身炎癥反應(yīng),降低器官功能衰竭的發(fā)生率[6],提高腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性[17],減輕胰腺炎相關(guān)腎[11]、肺[18]損傷,推遲或避免后期進(jìn)階治療[6],并且不會增加感染并發(fā)癥的發(fā)生[19]。與非APD治療組相比,APD治療組中感染性壞死發(fā)生率顯著降低(P=0.034)[19]。另有研究[20]發(fā)現(xiàn)入院后48 h內(nèi)可能是APD最佳干預(yù)時間窗。近期有系統(tǒng)性評價分析[13]顯示,APD可降低病死率和住院費(fèi)用,并縮短住院時間。國外學(xué)者Zerem等[14]行前瞻性研究也發(fā)現(xiàn),APD可減少炎癥因子,推遲后期進(jìn)階治療,降低器官功能衰竭的發(fā)生率,且不會增加感染并發(fā)癥的發(fā)生及相關(guān)病死率。

以上臨床證據(jù)均提示,PAAF可能在AP病理發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,參與全身炎癥反應(yīng)及加重多器官功能損害,增加AP患者死亡的風(fēng)險。而通過APD積極清除PAAF有助于減輕SAP,降低全身炎癥水平,從而改善患者預(yù)后,但是其治療效果還需要大量的臨床研究進(jìn)一步驗證。

4 PAAF加重患者病情的機(jī)制

目前關(guān)于PAAF致患者病情惡化的機(jī)制尚不完全清楚。PAAF中含有大量對人體有害的毒性物質(zhì),如酶類物質(zhì)(蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶)、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子(TNF、IL-1、IL-6)、其他毒性物質(zhì)(游離氧自由基及代謝產(chǎn)物、游離脂肪酸)[7,21]。目前研究表明,其對于患者的危害性主要體現(xiàn)于以下幾個方面:(1)加劇胰腺損傷,加重全身炎癥反應(yīng);(2)參與AP相關(guān)多器官損傷,進(jìn)而導(dǎo)致MODS;(3)PAAF增多可導(dǎo)致IAP升高,減少器官血流灌注,加劇器官功能衰竭;(4)可能引起AP相關(guān)免疫失調(diào)及晚期階段感染并發(fā)癥的發(fā)生。然而,當(dāng)前深入的機(jī)制研究主要停留在動物水平。

4.1 加劇胰腺損傷,加重全身炎癥反應(yīng) PAAF中的毒性物質(zhì)及炎癥介質(zhì)可直接造成胰腺腺泡細(xì)胞損傷,參與AP的病理發(fā)展過程。Li等[22]在研究中發(fā)現(xiàn),PAAF可引起離體腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載,導(dǎo)致細(xì)胞損傷,降低胰腺腺泡細(xì)胞存活率。PAAF中存在高濃度游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)[23],FFA可通過P2X7受體激活NLRP3炎性復(fù)合體,加重胰腺損傷及炎癥反應(yīng)[24]。此外,實驗性SAP腹腔積液可激活胰腺組織中PI3K/AKT信號通路,通過調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá),抑制胰腺腺泡細(xì)胞凋亡,加重AP[25]。

腹腔巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和AP的進(jìn)展中起著重要作用,PAAF能調(diào)節(jié)腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞功能,誘導(dǎo)其向M1極化,過度表達(dá)促炎介質(zhì),加重炎癥反應(yīng)[21]。PAAF富含大量酶類物質(zhì),如胰淀粉酶、胰蛋白酶及胰脂肪酶等[5,21]。一些學(xué)者認(rèn)為PAAF中的大部分消化酶是非活性狀態(tài),可能只會造成較輕的直接損傷[14,26]。但不能排除胰酶可能造成的間接損害。有實驗[27]表明,胰蛋白酶在體內(nèi)及體外均可誘導(dǎo)腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1。PAAF中高濃度α-淀粉酶可增加腸道黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶(XDH/XOD)動員進(jìn)入血液循環(huán),而這一過程是SAP引發(fā)全身炎癥綜合征的重要機(jī)制之一[28]。Gutierrez等[23]研究發(fā)現(xiàn),在實驗性AP大鼠中,PAAF中的氧化脂肪酸會干擾其他內(nèi)源性脂類介質(zhì)的抗炎作用,而加劇SAP所引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。

4.2 參與全身多器官損傷,可進(jìn)而導(dǎo)致MODS

4.2.1 胰腺炎相關(guān)肺損傷 在AP相關(guān)器官功能損傷中,肺損傷是最常見的,也是導(dǎo)致SAP患者預(yù)后不良的主要原因[28]。PAAF在胰腺炎相關(guān)肺損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,主要體現(xiàn)在肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤和血管通透性增加[28]。動物實驗研究[28]表明,在輕型胰腺炎大鼠模型中腹腔注射PAAF可引起肺損傷并降低其存活率。Pérez等[29]研究發(fā)現(xiàn),PAAF有較高溶血能力,且其中細(xì)胞外Hb水平升高。細(xì)胞外Hb通過刺激肺組織內(nèi)白細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致血管通透性增加,進(jìn)而誘導(dǎo)AP相關(guān)肺損傷[29-30]。

4.2.2 胰腺炎相關(guān)肝損傷 PAAF可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,參與胰腺炎相關(guān)肝損傷機(jī)制[31-33]。實驗研究[32]表明,腹腔注射PAAF可導(dǎo)致健康大鼠肝細(xì)胞功能障礙及損傷,表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝細(xì)胞酸中毒,細(xì)胞內(nèi)鈉離子迅速積聚,胞漿磷酸化能力受損。Yang等[33]研究發(fā)現(xiàn),PAAF可通過激活p38-MAPK和caspase-3依賴的促凋亡通路,誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,從而導(dǎo)致肝損傷。PAAF中血紅素和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1也是重要的細(xì)胞毒性因子,通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,參與胰腺炎相關(guān)肝損傷的發(fā)生[31]。

4.2.3 胰腺炎相關(guān)腸道損傷 PAAF可引起胰腺炎相關(guān)腸道損傷,導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素移位,引起腸源性感染和膿毒癥,并對胰腺及胰外其他器官造成“二次打擊”[34]。PAAF中的毒性物質(zhì)可直接刺激腸系膜神經(jīng)根及胃腸道,加速上皮細(xì)胞凋亡,干擾炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制[35]。研究[34,36]表明,PAAF中含有高濃度高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1),可經(jīng)吸收進(jìn)入血,導(dǎo)致循環(huán)中HMGB1水平升高。HMGB1可通過介導(dǎo)腸道TLR4通路加重腸道炎癥及腸黏膜細(xì)胞凋亡[34]。此外,阻斷HMGB1可改善腸黏膜屏障功能障礙及緩解腸道氧化應(yīng)激[37]。因而,HMGB1可能是治療胰腺炎相關(guān)腸道損傷的重要靶點。

4.2.4 胰腺炎相關(guān)其他臟器損傷 此外,PAAF中HMGB1也可誘導(dǎo)心肌組織中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)過表達(dá)[36],進(jìn)而導(dǎo)致SAP大鼠心功能不全和心肌細(xì)胞凋亡[38]。也有早期研究[39]表明,PAAF在體內(nèi)外均有誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡的作用,引起胰腺炎相關(guān)腎損傷。

4.3 升高IAP,減少器官血流灌注,加劇器官功能衰竭 除PAAF中毒性物質(zhì)及炎癥介質(zhì)的危害性不可忽視外,PAAF也是導(dǎo)致AP患者IAP升高的重要原因之一[5,40]。腹腔積液蓄積總是會導(dǎo)致IAP升高。有研究[41]表明,IAP變化與腹腔積液體積呈線性關(guān)系。由IAP升高可導(dǎo)致腹腔室隔綜合征(abdominal compartment syndrome,ACS),是AP患者早期死亡的重要原因[2]。IAH/ACS可顯著影響心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)功能[42]。一些研究[43-44]表明,AP合并IAH/ ACS與AP相關(guān)感染并發(fā)癥、多器官功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

IAP增加可導(dǎo)致內(nèi)臟血流減少,腹腔臟器的灌注顯著降低,使組織遭受缺氧損害[42]。Cheng等[45]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)IAP為15 mmHg持續(xù)2 h,腸黏膜微循環(huán)血流下降40%;當(dāng)IAP為25 mmHg持續(xù)6 h,血流灌注則下降81%。腸黏膜缺血會造成腸黏膜通透性增加及壞死,使腸黏膜屏障嚴(yán)重受損[45]。在SAP中,腸黏膜屏障功能受損被認(rèn)為是細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥的主要原因,最終導(dǎo)致胰腺感染性壞死、SIRS及MODS的發(fā)生[40]。此外,PAAF為微生物提供了生長繁殖的條件,增加腹腔感染風(fēng)險[6]。IAP/ACS可顯著降低腎動脈血流,增加腎靜脈壓力,壓迫腎實質(zhì)造成缺血性損傷,最終導(dǎo)致腎損傷[46-47]。此外,肝細(xì)胞功能也容易受到IAP升高的影響[47]。

4.4 在AP免疫失調(diào)及晚期階段感染并發(fā)癥中的重要作用 免疫失調(diào)是SAP發(fā)生及發(fā)展的重要機(jī)制[27]。在疾病早期階段,以胰腺無菌性炎癥及SIRS為特征,過度炎癥會導(dǎo)致休克,并可能導(dǎo)致MODS[3]。這一階段的過度炎癥通常伴隨著代償性抗炎反應(yīng)綜合征,可導(dǎo)致免疫抑制,并可能引起胰腺壞死繼發(fā)性感染的發(fā)生[48]。免疫調(diào)節(jié)療法糾正免疫失衡可能是減輕SAP、改善患者預(yù)后有效的治療措施[48]。已有研究[21]表明,SAP腹腔積液中含有大量促炎及抗炎因子。促炎細(xì)胞因子,如IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α,在加劇胰腺炎及全身炎癥中起關(guān)鍵作用,介導(dǎo)SIRS的發(fā)生[49]。PAAF中也存在大量抗炎細(xì)胞因子IL-10[21]。IL-10升高可誘導(dǎo)單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原-DR表達(dá)降低,引發(fā)CARS,進(jìn)而導(dǎo)致免疫抑制,增加晚期階段繼發(fā)感染的風(fēng)險[50]。加之,PAAF可加劇腸黏膜屏障功能損害,導(dǎo)致細(xì)菌移位入血。因此,PAAF可能在AP免疫失調(diào)及晚期階段感染并發(fā)癥的發(fā)生起關(guān)鍵作用。而清除PAAF是否能成為AP免疫調(diào)節(jié)潛在的治療手段,值得進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

PAAF是AP患者常見的早期并發(fā)癥,當(dāng)前研究表明其與疾病嚴(yán)重程度、全身多器官功能衰竭的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān),其產(chǎn)生可能來源于血管、淋巴管及胰管的滲漏;但目前關(guān)于PAAF危害性尚不完全清楚。PAAF不僅在SAP發(fā)展過程中起重要作用,參與胰腺炎相關(guān)肝、肺、腎、心、腸道等多器官損傷,還可能促使AP免疫失調(diào)及晚期階段感染并發(fā)癥的發(fā)生,但是相關(guān)機(jī)制研究主要通過動物實驗進(jìn)行,未來需要在臨床診療過程中進(jìn)一步證實。針對該并發(fā)癥進(jìn)行深入研究,有助于更全面理解AP的病理發(fā)展過程。鑒于其系列危害性,因此,對于AP伴有腹腔積液的患者,及時清除PAAF并降低IAP是否能作為AP早期階段有效的治療措施,在未來值得大量前瞻性、多中心研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王張鵬、吳俊負(fù)責(zé)論文撰寫; 景光旭、王旭陽、鄒洪協(xié)助論文修改; 孫紅玉、湯禮軍負(fù)責(zé)論文指導(dǎo)和審閱。