李 慧, 夏志波, 肖年軍, 褚建國(guó), 寧守斌, 韓者藝

空軍特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科, 北京 100142

近年來(lái), 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)被廣泛用于治療門靜脈高壓并發(fā)癥,如治療頑固性腹水、降低食管胃底曲張靜脈破裂出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防曲張靜脈再出血等[1]。TIPS后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高,既往文獻(xiàn)報(bào)告,TIPS術(shù)后住院期間病死率為2.3%～16.3%,3個(gè)月病死率為7.9%～27.0%[2-6]。對(duì)TIPS術(shù)后患者進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估是臨床工作中的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。準(zhǔn)確識(shí)別預(yù)后不良的高?；颊呤菦Q定是否進(jìn)行TIPS植入的重要判斷因素,同時(shí)也可使高危患者在TIPS術(shù)后得到更密切的監(jiān)測(cè)。自TIPS應(yīng)用于臨床以來(lái),已先后開(kāi)發(fā)出多種預(yù)后評(píng)估模型,根據(jù)模型納入要素的不同,主要可以分為3類:單純基于肝病相關(guān)臨床指標(biāo)的模型,基于肝病相關(guān)臨床指標(biāo)和年齡因素的模型,以及基于肝病相關(guān)臨床指標(biāo)和肝病狀況的模型。本文就當(dāng)前有關(guān)TIPS預(yù)后模型作一綜述。

1 CTP評(píng)分

1964年Child和Turcotte提出了Child-Turcotte分級(jí)用于預(yù)測(cè)肝硬化患者行門腔靜脈分流術(shù)后不良預(yù)后事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。該分級(jí)包含腹水、肝性腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況、總膽紅素和白蛋白5個(gè)評(píng)估項(xiàng)目,可以較好的評(píng)價(jià)肝硬化患者的肝功能儲(chǔ)備及預(yù)測(cè)不良預(yù)后事件。1973年P(guān)ugh等改進(jìn)了Child-Turcotte分級(jí),提出了Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分,新增了凝血酶原時(shí)間并去除對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)判。CTP評(píng)分具體評(píng)分方法如下:(1)總膽紅素(<2 mg/dL:1分,2～3 mg/dL:2分,>3 mg/dL:3分);(2)白蛋白(>3.5 g/dL:1分,3.5～2.8 g/dL:2分,<2.8 g/dL:3分);(3)凝血酶原時(shí)間(<4 s:1分,4～6 s:2分,>6 s:3分);(4)腹水(無(wú)腹水:1分,少-中量腹水:2分,大量腹水:3分);(5)肝性腦病(無(wú):1分,輕-中度:2分,重度:3分)。上述5項(xiàng)總分合計(jì)為CTP評(píng)分,并根據(jù)評(píng)分分為3級(jí): A級(jí)(5～6分)、B級(jí)(7～9分)和C級(jí)(10～15分)[7-8]。1997年美國(guó)器官分配聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)規(guī)定肝移植前需常規(guī)進(jìn)行CTP評(píng)分。

盡管CTP評(píng)分出現(xiàn)以后又開(kāi)發(fā)出了多種預(yù)測(cè)肝硬化死亡風(fēng)險(xiǎn)的模型,CTP評(píng)分迄今為止仍是臨床實(shí)踐和研究中使用最多的評(píng)估工具,被廣泛用于評(píng)估肝功能不全的嚴(yán)重程度,亦被應(yīng)用于評(píng)估TIPS治療肝硬化患者的預(yù)后。Banares等[9]對(duì)TIPS治療靜脈曲張出血的肝硬化患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)CTP分級(jí)為C級(jí)肝硬化患者30 d生存率明顯低于A級(jí)和B級(jí);C級(jí)肝硬化伴頑固性腹水患者行TIPS后近期生存率也較低。有研究表明,CTP評(píng)分>11時(shí),TIPS術(shù)后中位生存時(shí)間<90 d;而TIPS治療CTP分級(jí)C級(jí)合并低血鈉癥肝硬化患者的30 d病死率高達(dá)80%[10-11]。

CTP評(píng)分具有一定的的局限性,首先,評(píng)分包含的腹水和肝性腦病評(píng)估是基于主觀判斷,尚無(wú)客觀指標(biāo)能夠準(zhǔn)確衡量其嚴(yán)重程度。此外,腹水和肝性腦病程度易受利尿劑、白蛋白輸注和乳果糖治療的影響。其次,膽紅素、白蛋白和凝血酶原時(shí)間的納入是基于經(jīng)驗(yàn)性選擇,且用于評(píng)分的截?cái)嘀滴唇?jīng)有效驗(yàn)證。第三,對(duì)于同一CTP分級(jí)的患者,病情差別可能很大,CTP評(píng)分對(duì)患者區(qū)分度不理想[12-13]。

2 MELD評(píng)分

為了尋找比CTP評(píng)分更能準(zhǔn)確評(píng)估TIPS不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法,2000年Malinchoc等[14]基于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定了能較好判斷接受TIPS治療肝硬化患者3個(gè)月生存的4項(xiàng)指標(biāo),包括血清肌酐、膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和肝硬化病因。由以上4個(gè)指標(biāo)組成的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式為:R=0.957×ln血清肌酐(mg/dL)+0.378×ln膽紅素(mg/dL)+1.12×ln (INR)+0.643×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,其他原因?yàn)?)。2001年Kamath等[15]對(duì)該模型作了一些修改,將公式的各系數(shù)均乘以10,即R=3.78×ln膽紅素(mg/dL)+11.2×ln(INR)+9.57×ln血清肌酐(mg/dL)+6.43×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0,其他原因?yàn)?),結(jié)果取整數(shù),隨后選取4組肝硬化患者資料進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)該公式能較好地預(yù)測(cè)各組患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn),并將此公式命名為終末期肝病模型(MELD)。該模型逐漸推廣到肝移植和晚期肝病患者預(yù)后的判斷,并于2002年起由UNOS采納為成人肝移植的新標(biāo)準(zhǔn)。

研究發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分>18分時(shí),患者行TIPS后3個(gè)月生存率<60%[11,14]。2015年一項(xiàng)薈萃分析[16]中,研究者比較了MELD和CTP評(píng)分對(duì)TIPS術(shù)后患者生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明MELD評(píng)分在預(yù)測(cè)TIPS后3個(gè)月生存率方面優(yōu)于CTP評(píng)分,但在1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的預(yù)測(cè)能力二者無(wú)顯著性差異。到目前為止,仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)MELD評(píng)分比CTP評(píng)分更好地評(píng)估TIPS的預(yù)后,尤其是長(zhǎng)期預(yù)后。

3 MELD-Na評(píng)分

肝硬化患者常因血流動(dòng)力學(xué)改變而出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥,多與神經(jīng)功能障礙、難治性腹水及肝腎綜合征有關(guān)。因此,低鈉血癥可能是早期死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測(cè)因素。2006年Biggins等[17]在MELD模型的基礎(chǔ)上建立包含鈉離子的新模型:MELD-Na=MELD+1.59× (135-Na+)。

Guy等[18]對(duì)148例行擇期TIPS的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),MELD-Na預(yù)測(cè)死亡及肝移植的效能優(yōu)于MELD評(píng)分。Ahmed等[19]對(duì)69例行TIPS的終末期肝病患者研究分析, 發(fā)現(xiàn)在6個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo) (白蛋白、膽紅素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na) 中只有MELD-Na評(píng)分與術(shù)后30 d、90 d死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),MELD-Na評(píng)分每升高1分, 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.15倍 (95%CI:1.02～1.30) 。

MELD-Na評(píng)分已被提議作為MELD評(píng)分的替代方案。需要注意的是,多數(shù)研究表明,僅在MELD評(píng)分較低的患者中MELD-Na才能夠顯著改善預(yù)測(cè)效能[20-21]。

MELD-Na評(píng)分的局限性在于肝硬化患者治療過(guò)程中血清鈉離子水平易波動(dòng),傳統(tǒng)利尿劑及靜脈輸注低滲液體會(huì)導(dǎo)致血鈉水平降低[22],而V2受體拮抗劑(托伐普坦)的使用則有可能導(dǎo)致血鈉水平升高,因此如何準(zhǔn)確評(píng)估肝硬化患者血清鈉離子水平是MELD-Na評(píng)分面臨的重要問(wèn)題。

4 白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin, ALBI)評(píng)分

2015年Johnson等[23]利用國(guó)際主要肝癌中心的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),建立了一種評(píng)估肝細(xì)胞癌患者肝功能及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的新型模型,即ALBI評(píng)分。該評(píng)分僅基于血清白蛋白和總膽紅素水平,操作簡(jiǎn)單,消除了對(duì)臨床變量(如腹水、肝性腦病)的主觀判斷。計(jì)算公式為:ALBI=log10[膽紅素(μmol/L)]×0.66+白蛋白(g/L)×(-0.085)。ALBI評(píng)分可分為3個(gè)不同等級(jí):1級(jí)(≤-2.60),2級(jí)(>-2.60～≤-1.39)和3級(jí)(>-1.39)。研究[23]發(fā)現(xiàn),當(dāng)同樣為CTP A級(jí)的肝癌患者被重新分類為ALBI 1級(jí)和2級(jí)時(shí),兩組患者平均生存時(shí)間相差可達(dá)10個(gè)月。

之后有研究者將ALBI評(píng)分用于評(píng)估肝硬化失代償期患者的肝功能和預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。Ronald等[24]比較了ALBI評(píng)分和MELD評(píng)分預(yù)測(cè)197例肝硬化患者TIPS后的死亡風(fēng)險(xiǎn)的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分和分級(jí)與TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),但其對(duì)TIPS術(shù)后30 d生存和總體生存的預(yù)測(cè)效能低于MELD評(píng)分。

5 血小板-白蛋白-膽紅素(PALBI)評(píng)分

2015年Roayaie等[25]在ALBI評(píng)分的基礎(chǔ)上,將血小板計(jì)數(shù)作為門靜脈高壓指標(biāo)加入新的評(píng)分中,提出血小板-白蛋白-膽紅素(PALBI)評(píng)分,計(jì)算公式為PALBI=2.02 × log10[膽紅素(μmol/L)]-0.37×log10[膽紅素(μmol/L)]2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10[血小板(1000/μL)]+1.01×log10[血小板(1000/μL)]2。PALBI亦可分為3級(jí),≤-2.53分為1級(jí),>-2.53 分且≤-2.09 分為2級(jí),>-2.09分為3級(jí)。

PALBI評(píng)分和ALBI評(píng)分一樣,最初用于預(yù)測(cè)肝癌患者不良預(yù)后。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明PALBI評(píng)分對(duì)肝硬化患者的不良預(yù)后具有預(yù)測(cè)能力。Oikonomou等[26]研究表明PALBI和ALBI對(duì)病情穩(wěn)定的失代償期肝硬化患者不良預(yù)后事件的預(yù)測(cè)能力明顯優(yōu)于CTP評(píng)分,并且PALBI具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。Elshaarawy等[27]研究了PALBI對(duì)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者住院期間死亡和再出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力,發(fā)現(xiàn)PALBI對(duì)住院期間死亡和再出血的預(yù)測(cè)能力均明顯優(yōu)于CTP、MELD 和ALBI評(píng)分。但在Khabbaz等[28]的研究中,ALBI和PALBI分級(jí)并不能預(yù)測(cè)接受TIPS治療患者的生存率。

6 慢性肝衰竭聯(lián)合急性失代償評(píng)分(CLIF-C AD)

CLIF-C AD評(píng)分是2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝衰竭聯(lián)盟發(fā)布的,用于預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者(不包括慢加急肝衰竭患者)的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)分包括年齡、肌酐、INR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鈉等因素[29],計(jì)算公式如下:CLIF-C AD=10×[0.03×(年齡,歲)+0.66×ln(肌酐,mg/dL)+1.71×ln(INR)+0.88×ln(白細(xì)胞,109/L)-0.05×(Na,mmol/L)+8]?？紤]到TIPS治療靜脈曲張出血或難治性腹水的肝硬化患者存在急性失代償?shù)母唢L(fēng)險(xiǎn),CLIF-C AD評(píng)分有可能應(yīng)用于TIPS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)。

2021年Sturm等[30]回顧性分析了多中心880例行TIPS治療肝硬化門靜脈高壓癥患者的無(wú)移植生存率(transplant-free survival,TFS)和3個(gè)月病死率,比較了CLIF-C AD評(píng)分與MELD評(píng)分、CTP評(píng)分和ALBI評(píng)分的預(yù)測(cè)能力,首次探究了CLIF-C AD評(píng)分作為TIPS患者預(yù)后評(píng)估工具的有效性。結(jié)果顯示CLIF-C AD評(píng)分在預(yù)測(cè)TFS方面優(yōu)于MELD評(píng)分、CTP評(píng)分及ALBI評(píng)分,但與MELD-Na評(píng)分無(wú)顯著差異。CLIF-C AD評(píng)分預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯優(yōu)于CTP評(píng)分,但并不顯著優(yōu)于MELD評(píng)分、ALBI及 MELD-Na評(píng)分。Sturm等[30]研究表明,CLIF-C AD評(píng)分可用于肝硬化伴門靜脈高壓癥患者行TIPS的預(yù)后評(píng)估。與MELD評(píng)分、CTP評(píng)分和ALBI評(píng)分相比,CLIF-C AD評(píng)分能更好地預(yù)測(cè)TIPS植入后的長(zhǎng)期TFS。但該研究數(shù)據(jù)是在近12年的長(zhǎng)期觀察期內(nèi)獲得的,TIPS技術(shù)在不同時(shí)期存在一定的異質(zhì)性。由于當(dāng)前尚無(wú)其他研究證據(jù),CLIF-C AD評(píng)分在TIPS患者中的預(yù)后價(jià)值仍需進(jìn)一步探究。

7 TIPS術(shù)后生存的弗萊堡指數(shù)(FIPS)

2021年Bettinger等[31]回顧性分析了德國(guó)多中心共計(jì)1 871例因腹水或靜脈曲張破裂出血的二級(jí)預(yù)防而進(jìn)行TIPS的患者,發(fā)現(xiàn)年齡、膽紅素、白蛋白和肌酐是TIPS最重要的預(yù)后相關(guān)因素,提出了預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后生存的弗萊堡指數(shù)(Freiburg index of post-TIPS survival,FIPS)。計(jì)算方式為: 1.43×log10(膽紅素)-1.71×1/肌酐+0.02×年齡-0.02×白蛋白+0.81(膽紅素單位:mg/dL,肌酐單位:mg/dL,白蛋白單位:g/L,年齡單位:歲)。

FIPS評(píng)分在第85百分位點(diǎn)進(jìn)行劃分(截?cái)嘀禐?.92)以區(qū)分高低風(fēng)險(xiǎn)人群。高風(fēng)險(xiǎn)組患者的中位生存時(shí)間顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組患者[5.0(3.1～6.9)個(gè)月 vs 48.0(41.6～54.4)個(gè)月]。FIPS評(píng)分對(duì)患者行TIPS術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月生存的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于MELD、MELD-Na、CTP及膽紅素-血小板評(píng)分[31]。

Chapin等[32]隨后在美國(guó)人群中對(duì)FIPS評(píng)分進(jìn)行了外部驗(yàn)證,并基于接受TIPS治療時(shí)間進(jìn)行了亞組分析(2008—2013年及2014—2020年)。研究發(fā)現(xiàn)FIPS評(píng)分對(duì)TIPS術(shù)后生存的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于MELD、MELD- Na及CTP評(píng)分,但在亞組中(2014—2020年),FIPS評(píng)分對(duì)TIPS術(shù)后生存的預(yù)測(cè)能力與其他三種評(píng)分相似。而Yang等[33]基于383例中國(guó)肝硬化患者隊(duì)列的驗(yàn)證研究發(fā)現(xiàn),FIPS評(píng)分相對(duì)于CLIF-C AD、MELD-Na和MELD評(píng)分,其預(yù)測(cè)肝硬化患者TIPS術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月生存能力最佳。

當(dāng)前FIPS評(píng)分在肝硬化TIPS術(shù)后患者中的研究證據(jù)仍缺乏,FIPS評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化患者TIPS術(shù)后生存的能力是否優(yōu)于傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型還有待進(jìn)一步探究?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果, FIPS評(píng)分似乎顯示出比現(xiàn)有評(píng)分系統(tǒng)更好的預(yù)后預(yù)測(cè)能力。未來(lái)的研究方向包括在不同TIPS的適應(yīng)證中的應(yīng)用以及定義高?；颊叩淖罴雅R界值等。

8 其他

隨著TIPS在國(guó)內(nèi)的廣泛開(kāi)展, 手術(shù)適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大, 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及術(shù)后生存率仍是大家關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。除了以上評(píng)分,其他評(píng)分如:日常生活活動(dòng)(ADL) 評(píng)分、控制營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分(CONUT)、預(yù)后指數(shù) (PI) 、急性生理和慢性健康評(píng)估 Ⅱ (APACHE Ⅱ)對(duì)TIPS預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)作用[33-34]。但各項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力報(bào)道不一,而且這些評(píng)分沒(méi)有考慮肝病患者的特異性,在臨床應(yīng)用中價(jià)值有限[35]。

近年來(lái)有研究[36]顯示,肌肉減少癥可導(dǎo)致肝硬化并發(fā)癥的惡化,影響肝硬化患者的預(yù)后,同時(shí)也與肝硬化患者TIPS術(shù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān),能預(yù)測(cè)接受TIPS治療的肝硬化患者的失代償、慢加急肝衰竭的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究[37-38]表明肌肉減少癥聯(lián)合MELD評(píng)分能提高肝硬化及TIPS患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。肌肉減少癥作為一種營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估指標(biāo),能否將其納入傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型中,未來(lái)還需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步探究。

9 展望

當(dāng)前隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks,ANN)越來(lái)越多地被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建。ANN是一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法,能夠自動(dòng)識(shí)別復(fù)雜的非線性關(guān)系,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)檢查結(jié)果、治療等數(shù)據(jù),為每個(gè)患者計(jì)算出特定的預(yù)測(cè)值,是一種有潛力的臨床決策支持系統(tǒng)工具[39]。目前已有研究將ANN用于TIPS預(yù)后探究,結(jié)果尚未知曉。另外,目前所有的TIPS預(yù)后模型都忽略了TIPS手術(shù)異質(zhì)性對(duì)預(yù)后的影響,包括分流道構(gòu)建的形態(tài)學(xué)改變,血流動(dòng)力學(xué)改變,分流道直徑和支架的選擇等等,能否基于TIPS手術(shù)本身相關(guān)的變量整合到傳統(tǒng)預(yù)后模型中,也是未來(lái)值得進(jìn)一步探索的重要研究方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李慧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫(xiě)論文,修改論文;夏至波、肖年軍參與收集數(shù)據(jù);韓者藝、寧守斌、褚建國(guó)負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。