李曉彤,史麗娜,楊麗君,李 琪,張 茹,孫 垚,馬宏文*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津301617;2.天津市人民醫(yī)院

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,病人表現(xiàn)為情緒低落、廣泛性焦慮和興趣缺失等神經(jīng)精神癥狀,已成為腦卒中康復(fù)的主要負(fù)面因素[1]。有研究表明,約有1/3的腦卒中病人會(huì)發(fā)生PSD[2],在腦卒中后前2個(gè)月,36%的病人出現(xiàn)抑郁癥狀,14%的病人被診斷為重度抑郁癥[3],1年內(nèi)出現(xiàn)抑郁傾向的發(fā)生率為25%～50%,嚴(yán)重影響病人的認(rèn)知及肢體功能的恢復(fù),降低了病人及其家人的生活質(zhì)量[4],甚至導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)[5]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估是PSD預(yù)防的第1步,應(yīng)用PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)估和篩選高危人群,有效識(shí)別其危險(xiǎn)因素和早期篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群對(duì)改善病人預(yù)后具有重要意義,預(yù)測(cè)結(jié)果將直接影響預(yù)防措施的選擇及預(yù)防效果?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為我國(guó)PSD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立及早期預(yù)防提供參考。

1 疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型概述

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型是以病因研究為基礎(chǔ),按風(fēng)險(xiǎn)高低分層,結(jié)合多種預(yù)測(cè)因子評(píng)估某一事件在未來(lái)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6]。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型能使流行病學(xué)研究獲得的成果更好地與臨床實(shí)踐接軌,通過(guò)高危篩檢、臨床循證指南等途徑促進(jìn)疾病的三級(jí)預(yù)防,降低發(fā)病率[7]。良好的預(yù)測(cè)模型需具有較高的靈敏度、特異度和曲線下面積(AUC)[8]。AUC值越大,該模型預(yù)測(cè)疾病的敏感性和特異性就越高。AUC為0.5是沒(méi)有意義的,而>0.7被認(rèn)為是合理的,>0.8則是好的[9]。

2 國(guó)內(nèi)PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

2.1 腦梗死病人PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型

腦梗死病人PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型由柯緒芬等[10]采用便利抽樣法,選取321例腦梗死首次發(fā)作且病程<4周的病人作為研究對(duì)象,從321例腦梗死病人中獲得74例(31.0%)發(fā)生PSD病人的相關(guān)臨床資料,采用Logistic多因素回歸分析納入7項(xiàng)預(yù)測(cè)因子,即職業(yè)類型、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。該研究使用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和受試者工作特征(ROC)曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測(cè)性能。結(jié)果顯示,建模集和驗(yàn)證集的優(yōu)度檢驗(yàn)χ2值分別為5.541,4.473,P值分別為0.127,0.634,AUC分別為0.826,0.793,已進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證,多角度證明了其具有良好的預(yù)測(cè)效能。但該研究的局限性為:1)樣本量有限,且存在選擇偏倚;2)PSD的發(fā)病機(jī)制和不同危險(xiǎn)因素對(duì)疾病的影響機(jī)制尚未完全明確。今后研究者需擴(kuò)大樣本量,對(duì)模型予以完善補(bǔ)充。

2.2 基于彌散張量成像(DTI)的PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

喬嘉璐等[11]選取發(fā)病7 d內(nèi)入院的101例腦卒中病人作為研究對(duì)象,30例病人(29.7%)發(fā)生PSD,通過(guò)R語(yǔ)言進(jìn)行Lasso回歸分析,最終納入了5個(gè)預(yù)測(cè)因子,即日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分、入院當(dāng)天NIHSS評(píng)分、左額葉分?jǐn)?shù)各向異性(FA)值、左顳葉FA值及左前扣帶回FA值。該模型采用Bootstrap法重復(fù)抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,在遼寧省4所三級(jí)甲等醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行外部驗(yàn)證,得出AUC分別為0.853 5和0.897 2,表明該模型具有良好的預(yù)測(cè)能力?；贒TI改變構(gòu)建的PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值,有助于指導(dǎo)PSD的早期治療并預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展。局限性:樣本量較少;PSD數(shù)據(jù)未納入80歲以上病人。未來(lái)研究者可從擴(kuò)大樣本量及研究范圍入手,利用多模態(tài)磁共振指標(biāo)建立PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,從便捷度、準(zhǔn)確度等多方面對(duì)模型進(jìn)行檢驗(yàn)和完善。

2.3 PSD分類回歸樹(shù)預(yù)測(cè)模型(CART)

PSD分類回歸樹(shù)預(yù)測(cè)模型由錢淑霞等[12]構(gòu)建,是我國(guó)第1個(gè)對(duì)PSD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化的評(píng)估工具,該研究選取年齡46～78歲的320例腦卒中病人為研究對(duì)象,采用CART確定腦卒中病人發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)因子為既往腦卒中病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、社會(huì)支持評(píng)定量表(SSRS)、多倫多述情障礙量表(TAS-20)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、NIHSS 6項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因子。結(jié)果顯示,CART回歸樹(shù)模型對(duì)PSD風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)較為準(zhǔn)確。該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的局限性為:研究樣本量較少、研究較局限,有待今后開(kāi)展多中心、大樣本的研究;其次,未進(jìn)行內(nèi)外部檢驗(yàn),該模型的性能和一致性仍有待進(jìn)一步考證。

2.4 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)聯(lián)合血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)與NLR聯(lián)合血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)預(yù)測(cè)缺血性PSD

由陳坤等[13]選取306例缺血性腦卒中病人作為研究對(duì)象,采用Logistic多因素回歸分析PSD的危險(xiǎn)因素,包括NIHSS評(píng)分、NLR及PLR為PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn):NLR和PLR兩者聯(lián)合指標(biāo)的AUC值為0.863,敏感性為0.795,特異性為0.838,比單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)性更好。該研究局限性:樣本量較少;存在選擇偏倚的因素(排除了交流困難的病人);無(wú)法進(jìn)行病人抑郁嚴(yán)重程度的研究。未來(lái)研究可開(kāi)展多中心、大規(guī)模及動(dòng)態(tài)性監(jiān)測(cè),進(jìn)一步分析該指標(biāo)對(duì)PSD的預(yù)測(cè)作用。NLR聯(lián)合hs-CRP預(yù)測(cè)缺血性PSD由李爽[14]設(shè)計(jì),便利抽樣首次住院抑郁篩查結(jié)果為陰性的診斷為急性腦梗死的病人97例(PSD的發(fā)生率為51.5%),進(jìn)行二元多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,NLR、hs-CRP指標(biāo)是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P分別為0.003,0.001)。將hs-CRP和NLR對(duì)PSD診斷價(jià)值進(jìn)行ROC曲線計(jì)算,hs-CRP的AUC值為0.84,靈敏度為0.76,特異度為0.81。NLR的AUC值為0.89,靈敏度為0.76,特異度為0.92。hs-CRP聯(lián)合NLR的AUC值為0.94,因此hs-CRP和NLR對(duì)于診斷PSD具有顯著價(jià)值。與馮維奎等[15]的研究結(jié)果一致,說(shuō)明NLR聯(lián)合hs-CRP在預(yù)測(cè)PSD時(shí)具有顯著作用。

3 國(guó)外PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

3.1 PSD預(yù)測(cè)量表(Post-stroke Depression Prediction Scale,DePreS)

De Man-Van等[16]開(kāi)發(fā)并內(nèi)部驗(yàn)證了DePreS,用于早期識(shí)別病人PSD。其在前瞻性多中心隊(duì)列研究中選取了在腦卒中發(fā)作后1周參與研究的1 033例腦卒中病人,其中有410病人出現(xiàn)了PSD(39.7%)。確定預(yù)測(cè)因子為:高血壓病史、飲酒、心絞痛和抑郁癥或其他精神障礙、生活能力評(píng)定量表(Barthel指數(shù))、社會(huì)支持交互作用和感知缺乏支持交互作用。抑郁癥或其他精神疾病病史是最重要的預(yù)測(cè)因素(優(yōu)勢(shì)比為7.22;95%置信區(qū)間為3.63～14.35)。預(yù)測(cè)尺度≥2時(shí),靈敏度為0.73,特異度為0.75,準(zhǔn)確率最高。通過(guò)對(duì)410例能夠充分溝通的腦卒中病人收集預(yù)測(cè)因子,ROC曲線的AUC為0.78。該研究有一定的局限性:首先,目標(biāo)人群為能充分溝通的病人,限制了對(duì)有認(rèn)知和溝通障礙病人的應(yīng)用;其次,大多數(shù)被排除(69.0%)的病人由于腦卒中嚴(yán)重程度、失語(yǔ)癥或認(rèn)知障礙而無(wú)法參加。今后可進(jìn)行多中心、大樣本的研究,進(jìn)行外部驗(yàn)證,明確其預(yù)測(cè)性及一致性結(jié)果,減少偏倚,進(jìn)一步完善該模型。

Hirt等[17]對(duì)93例在荷蘭和德國(guó)住院的腦卒中病人進(jìn)行研究,有17例(18.3%)出現(xiàn)重度抑郁癥狀。在這項(xiàng)前瞻性、多中心觀察性研究中,預(yù)測(cè)病人腦卒中后第1周和第2個(gè)月的抑郁風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)截?cái)嘀禐?時(shí),該量表的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率最高,抑郁癥的敏感性為0.65,特異性為0.74,負(fù)預(yù)測(cè)值為0.90,正預(yù)測(cè)值為0.35。AUC為0.71。該預(yù)測(cè)量表有足夠的預(yù)測(cè)精度和鑒別能力,具有較高的負(fù)預(yù)測(cè)值、特異性和AUC,可以早期、可靠地識(shí)別PSD。局限性為:樣本量較少;研究結(jié)果的普遍性較差;未進(jìn)行外部驗(yàn)證。因此,其預(yù)測(cè)性能和一致性還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

3.2 腦卒中后1年和3年P(guān)SD的預(yù)測(cè)模型

Schepers等[9]從荷蘭4家康復(fù)中心選取18歲以上首次腦卒中的224例病人進(jìn)行病例對(duì)照研究,最終獲得了131例病人的完整資料,該研究建立了2個(gè)預(yù)測(cè)模型,分別是腦卒中后1年的抑郁癥預(yù)測(cè)模型和腦卒中后3年的抑郁癥預(yù)測(cè)模型。在模型A中,只將腦卒中后6個(gè)月的抑郁癥病人輸入模型,而在模型B中同時(shí)添加了所有其他候選預(yù)測(cè)因素(個(gè)人和腦卒中相關(guān)變量以及腦卒中后損傷)。模型A的ROC曲線(僅包括PSD)的AUC為0.75。模型B的ROC曲線,包括PSD、性別、腦卒中類型、疲勞和半側(cè)空間忽視癥,AUC為0.83,模型B的AUC大于模型A。腦卒中后3年的PSD預(yù)測(cè)模型A的AUC為0.87,模型B的AUC為0.96。模型B的AUC大于模型A。得出重要的預(yù)測(cè)因子是早期PSD和性別。強(qiáng)調(diào)了早期PSD對(duì)慢性PSD預(yù)后的重要預(yù)測(cè)價(jià)值。局限性:1)樣本量少且退出量較大;2)無(wú)法獲得抗抑郁藥物使用的有效信息;3)研究結(jié)果普遍性較差(研究對(duì)象僅為住院康復(fù)病人);4)采用回顧性研究可能導(dǎo)致選擇偏倚;5)未進(jìn)行擬合度檢驗(yàn)。未來(lái)可使用觀察方法評(píng)估失語(yǔ)癥病人PSD[18],但其心理情況還有待進(jìn)一步評(píng)估,并且需對(duì)模型進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 抗磷脂抗體預(yù)測(cè)急性缺血性PSD

Wang等[19]對(duì)我國(guó)7所醫(yī)院的497例缺血性腦卒中病人進(jìn)行前瞻性研究,探討急性缺血性腦卒中病人3個(gè)月后抗磷脂綜合征(APS)和抗心磷脂抗體(ACL)與PSD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。采用多因素Logistic回歸對(duì)潛在變量(年齡、性別、吸煙、飲酒、入院時(shí)收縮壓、高脂血癥、糖尿病、發(fā)病到住院時(shí)間、缺血性腦卒中亞型、降壓干預(yù)和入院NIHSS評(píng)分等)進(jìn)行分析找出PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。缺血性腦卒中病人發(fā)病后3個(gè)月存在較高水平的抗磷脂抗體和ACL,患PSD的風(fēng)險(xiǎn)增加。局限性:僅在基線時(shí)測(cè)試了抗磷脂抗體水平,無(wú)法檢測(cè)到其水平變化和PSD之間的聯(lián)系。

3.4 基于社會(huì)心理特征的PSD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

Liu等[20]對(duì)我國(guó)符合PSD診斷的226例病人進(jìn)行研究,并建立了適用于早期發(fā)現(xiàn)高危PSD病人的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。采用多元Logistic回歸對(duì)PSD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,并運(yùn)用決策樹(shù)方法生成了PSD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)工具。研究結(jié)果顯示,腦梗死史、人格特質(zhì)(EPQ_N)、綜合生活事件(LES)、述情障礙(SSRS)和社會(huì)支持(TAS)是PSD的危險(xiǎn)因素,其中后4個(gè)因素屬于社會(huì)心理因素。這表明社會(huì)心理因素在識(shí)別1個(gè)月內(nèi)PSD的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)腦卒中幸存者的一級(jí)和二級(jí)干預(yù)是非常重要的。ROC曲線的AUC為0.85,預(yù)測(cè)精度、敏感性和特異性分別為0.76、0.90和0.63。決策樹(shù)模型的ROC曲線顯示出良好的性能,AUC為0.85,精度為0.86,該模型對(duì)PSD病人有良好的辨別能力。

4 PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的比較

4.1 PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究方法

在研究方法上,有7項(xiàng)前瞻性研究[10,13,16-17,19],1篇回顧性研究[9],前瞻性研究先進(jìn)行研究設(shè)計(jì)再收集資料,可以獲得完整的資料,保證數(shù)據(jù)完整和同質(zhì)性,能反映研究者感興趣的危險(xiǎn)因素與PSD發(fā)生的關(guān)系,可獲得較全面的臨床資料,但研究耗時(shí)、耗力且存在病人失訪、病例數(shù)量過(guò)少的風(fēng)險(xiǎn),如喬嘉璐等[11]的研究樣本量較少,Hirt等[17]研究的PSD發(fā)生例數(shù)較少。而回顧性研究只能從既往醫(yī)療記錄中獲取腦卒中病人的相關(guān)資料,方便快捷、耗時(shí)少,但相關(guān)資料可能不全,無(wú)法保證數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性,質(zhì)量不高,若處理不當(dāng),模型的預(yù)測(cè)性將會(huì)受到影響;從納入危險(xiǎn)因素分析,研究大多采用Logistic多因素回歸分析,研究對(duì)象主要以腦卒中首次發(fā)作為主,將職業(yè)類型、額葉病變、基底核區(qū)病變、腦干病變、丘腦病變、同型半胱氨酸水平、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、左額葉FA值、左顳葉FA值、左前扣帶回FA值、既往腦卒中病史、BMI、SSRS、TAS-20、HAMA、NLR及PLR、高血壓病史、飲酒、心絞痛和抑郁癥或其他精神障礙、Barthel指數(shù)和感知缺乏支持交互作用等納入危險(xiǎn)因素分析,不同研究類型納入的危險(xiǎn)因素不同,均會(huì)對(duì)病人發(fā)生PSD產(chǎn)生不同程度的影響。

4.2 PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

有多項(xiàng)研究進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證[10-11,16-17],內(nèi)部驗(yàn)證可減少模型過(guò)度擬合,從而得到更可靠的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性能評(píng)估值。未經(jīng)過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證的模型無(wú)法確定其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。2項(xiàng)研究[10-11]進(jìn)行了外部驗(yàn)證,通過(guò)臨床應(yīng)用來(lái)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)性能,利用外部驗(yàn)證新收集的資料和原有累積資料后動(dòng)態(tài)更新模型,為模型優(yōu)化和大范圍使用提供基礎(chǔ)[6]。若未進(jìn)行外部驗(yàn)證及病情觀察,可能會(huì)導(dǎo)致模型科學(xué)性、實(shí)用性不強(qiáng)。其中,2項(xiàng)研究[10-11]進(jìn)行了內(nèi)外部驗(yàn)證,預(yù)測(cè)性能均較好。

5 小結(jié)

由于研制模型所需的臨床資料、研究方法及最終篩選的危險(xiǎn)因素不同,今后應(yīng)進(jìn)一步探索不同危險(xiǎn)因素對(duì)PSD的影響。部分已構(gòu)建的模型中缺乏內(nèi)外部驗(yàn)證,有待進(jìn)一步確定模型的預(yù)測(cè)性能,今后在構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型時(shí),不僅要進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,在條件允許時(shí),還應(yīng)進(jìn)行多中心、前瞻性的外部驗(yàn)證,提高模型的穩(wěn)定性及外推性;納入新的PSD危險(xiǎn)因素,在臨床實(shí)踐中對(duì)模型持續(xù)校準(zhǔn),為國(guó)內(nèi)研究者構(gòu)建本土化的PSD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供一些思考。在應(yīng)用模型預(yù)測(cè)PSD時(shí),需要考慮模型的適用人群、預(yù)測(cè)性能及一致性,結(jié)合臨床實(shí)際問(wèn)題進(jìn)行具體分析。