徐巧茜,劉乘光,陳楚寒,鄭景輝

冠心病(coronary artery disease,CAD)為女性心血管疾病中最主要的死因,已經(jīng)超過惡性腫瘤成為導致女性死亡的最主要因素,且患病、死亡人數(shù)逐年增加,全球每年大約有380萬女性因CAD死亡[1]。絕經(jīng)期是女性CAD的劇增點,根據(jù)2019年美國心臟病及卒中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),女性CAD的病死率呈逐年下降態(tài)勢,但是絕經(jīng)期女性CAD的病死率仍在以每年1.3%的速度不斷增長[1],絕經(jīng)后女性心臟相關(guān)癥狀的發(fā)病率、病死率較絕經(jīng)前上升4倍[2],因此為減少疾病的患病率,降低病死率,提高絕經(jīng)期女性CAD風險管理意識顯得尤為重要。我國多個團隊結(jié)合我國心血管流行病學和疾病譜的特點,開發(fā)了針對我國人群的心血管病風險評估工具,如國家“十五”攻關(guān)團隊開發(fā)的10年CAD和缺血性卒中發(fā)病風險預測模型[3-4];中國多省市心血管病隊列研究團隊開發(fā)的我國人群10年急性CAD和急性腦卒中發(fā)病風險預測模型[5],有關(guān)CAD小團隊的風險預測模型也逐漸涌現(xiàn),但針對絕經(jīng)期女性這一特殊群體的多中心大樣本量的風險預測模型仍未出現(xiàn)。因此,本研究通過使用Meta分析方法對國內(nèi)外現(xiàn)有的關(guān)于絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病危險因素的相關(guān)文獻進行整理分析,同時結(jié)合Logistic回歸方法構(gòu)建風險預測模型,并根據(jù)真實世界中患者的臨床資料對模型預測的準確度展開外部驗證,以期為臨床提供更加便捷的早期判斷疾病風險的方式,報道如下。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻納入與排除標準:(1)納入標準。①研究類型為隊列研究或病例對照研究;②研究對象為絕經(jīng)期女性(絕經(jīng)期指從出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)臨床表現(xiàn)及變化到最后一次月經(jīng)后12個月);③暴露因素,至少有1個危險因素且能獲取其OR值及95%CI;④結(jié)局指標,研究文獻需提供CAD的診斷依據(jù)。(2)排除標準。①綜述、病例報告、個案或非臨床研究;②無法獲得充分的原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的研究;③研究中未給予研究對象明確的疾病診斷的文獻。

1.1.2 文獻檢索策略:計算機檢索國外4個電子數(shù)據(jù)庫(Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science)和4個中文電子數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫),檢索時限均從建庫到2022年12月。出版語言不限制。英文檢索詞包括:Climacteric、Menopause、Angina Pectoris、Coronary Disease、Myocardial Infarction、Risk Factors、Affected Factors、Associated Factor、Forecast Factor、Causa;中文檢索詞包括:絕經(jīng)期、更年期、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心肌梗塞、胸痹、心痛、真心痛、胃心痛、危險因素、影響因素、相關(guān)因素、預測因素、病因。

1.1.3 文獻篩選及質(zhì)量評價:由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結(jié)果。本研究納入的文獻包括隊列研究及病例對照研究,偏倚風險評價均采用紐卡斯爾—渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)量表[6];該量表包括研究人群選擇、組間可比性及結(jié)果測量等3個方面共8個條目對納入文獻進行質(zhì)量評價,共計9分,≥7分為高質(zhì)量,4～6分為中等質(zhì)量,<4分為低質(zhì)量。質(zhì)量評價過程中的分歧由2名研究者共同討論并達成一致意見。制定提取表,由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧,則咨詢第三方協(xié)助判斷,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括:第一作者、發(fā)表時間、研究類型、樣本量大小、CAD診斷方式及診斷標準、多因素校正后的危險因素及效應(yīng)指標等。

1.1.4 進行Meta分析:應(yīng)用RevMan5.4軟件進行Meta分析。采用OR為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用I2檢驗,其中P<0.05及I2>60%表示各項研究存在明顯異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,對明顯的臨床異質(zhì)性,采用敏感性分析等方法進行處理,或只進行描述性分析。采用Egger's檢驗對納入文獻的發(fā)表偏倚進行分析。

1.2 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型的構(gòu)建及驗證

1.2.1 臨床資料:收集2017年9月—2022年7月在廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院心內(nèi)科住院的絕經(jīng)期女性患者303例的臨床資料,納入標準:(1)入選患者均為行冠狀動脈造影檢查的絕經(jīng)期女性(患者處于絕經(jīng)期,即從月經(jīng)不規(guī)則至絕經(jīng)后1年);(2)臨床資料完整。排除標準:(1)合并嚴重的心律失常(如永久性、持續(xù)性心房顫動,Ⅲ度房室傳導阻滯等),或嚴重的心臟瓣膜病(如風濕性心臟病),或其他心肌病(如擴張性心肌病、肥厚性心肌病)等;(2)伴有心功能不全,紐約心臟病學會(Newyork Heart Association,NYHA)分級為Ⅲ或Ⅳ級的患者;(3)伴有惡性腫瘤、重癥感染、結(jié)締組織病或其他重要臟器實質(zhì)性損害的患者,如肝、腎功異常等。

1.2.2 預測模型的構(gòu)建與驗證:通過Meta分析計算影響絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病的相關(guān)因素的綜合危險度OR,根據(jù)公式計算β系數(shù),在此基礎(chǔ)上建立絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險的Logistic回歸預測模型。主要采用SPSS 24.0中受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)評價模型的預測能力及最佳臨界值。當AUC<0.7表示模型預測效果的準確性一般,AUC為0.7～0.9表示診斷價值中等,AUC>0.9表示模型的診斷價值較高[7]。

1.2.3 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型列線圖構(gòu)建及驗證:應(yīng)用R4.1.0軟件包及rms程序包,根據(jù)Meta分析中篩選出的預測因子建立列線圖預測模型,再運用R 4.1.3軟件,通過計算ROC曲線下面積(AUC)對該列線圖模型進行區(qū)分度檢驗,評估絕經(jīng)期女性發(fā)生CAD的預測價值;采用Bootstrap法重復抽樣1 000次,進行校準度評價并繪制校準曲線,評估該模型預測絕經(jīng)期女性發(fā)生CAD的效能,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義;最后通過決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)量化列線圖模型在不同閾概率的凈獲益來評估模型的臨床應(yīng)用價值。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共獲取文獻5 500篇,對文獻進行查重,獲得文獻4 385篇。閱讀題目和摘要后進行初篩,排除4 308項研究,其中包括與本研究題目不符4 253篇、綜述55篇。進一步閱讀全文進行復篩,最終納入34篇文獻[8-41],包括17 152例患者,納入研究的基本特征及質(zhì)量評分,見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評分

2.2 Meta分析結(jié)果 對納入文獻次數(shù)5篇以上的危險因素進行Meta分析,Meta分析結(jié)果顯示:合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、CAD家族史、合并血脂異常、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血小板平均容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)等10項因素是絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病的獨立危險因素(P<0.05);Egger's檢驗結(jié)果顯示,絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險影響因素的文獻存在發(fā)表偏倚(P<0.05),見表2。

表2 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病危險因素Meta分析結(jié)果及偏倚分析

2.3 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型的構(gòu)建及驗證情況

2.3.1 模型的構(gòu)建情況:根據(jù)Meta分析的相關(guān)結(jié)果,將各個危險因素合并OR和95%CI進行匯總,并根據(jù)公式β=Ln(OR),計算絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型中各個危險因素的系數(shù)。在此基礎(chǔ)上,對各個危險因素賦值,合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW,分別為X1、X2、X3……X10。由此初步構(gòu)建絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型:Logit(P)=-0.26+0.61X1+0.65X2+0.88X3+0.7X4+0.87X5+1.26X6+0.56X7+0.27X8+0.94X9+1.13X10。

2.3.2 模型的驗證情況:最終納入303例患者進行模型的驗證,AUC為0.630(95%CI0.560～0.700),P<0.01,計算各個臨界點的YI,最大值為0.266,此時敏感度為0.553,特異度為0.713,見圖1。

圖1 基于Meta分析風險預測模型驗證的ROC曲線

2.4 風險預測模型列線圖構(gòu)建及驗證情況

2.4.1 列線圖構(gòu)建情況:根據(jù)Meta分析中篩選出的10個預測因子及納入的303例臨床患者,構(gòu)建絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型列線圖,見圖2。

圖2 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型列線圖

2.4.2 列線圖的驗證情況:預測模型的ROC曲線分析結(jié)果顯示,AUC為0.732,提示模型預測水準較高,見圖3;校準曲線分析結(jié)果顯示,絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型的預測結(jié)果與實際觀察結(jié)果基本吻合,提示模型具有較好的校準度,見圖4;決策曲線分析結(jié)果顯示,大部分凈獲益曲線在y=0上方,表明預測模型具有良好的臨床凈獲益,見圖5。

圖3 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型驗證的ROC曲線

圖4 絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型的校準度曲線圖

圖5 決策曲線分析圖

3 討 論

絕經(jīng)期女性CAD的發(fā)病受生理、心理、社會環(huán)境等多因素的影響,目前越來越多的研究證實了絕經(jīng)女性CAD發(fā)病的危險因素,但以往關(guān)于相關(guān)因素的研究不能多角度、全方面的對絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病進行早期診斷與篩查,造成絕經(jīng)期女性CAD患者常常被漏診、誤診,進一步加重疾病的進展及死亡風險,為更好地指導絕經(jīng)期女性CAD的防治,目前亟需對絕經(jīng)期女性這一特殊群體的疾病發(fā)病風險進一步展開多中心大樣本的深入研究,全面探索與分析疾病發(fā)生的相關(guān)因素。因此,本研究通過使用Meta分析方法對國內(nèi)外現(xiàn)有的關(guān)于絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病危險因素的相關(guān)文獻進行整理分析,同時結(jié)合Logistic回歸方法構(gòu)建風險預測模型,并根據(jù)真實世界中患者的臨床資料對模型預測的準確度展開外部驗證,以期為臨床提供更加便捷的早期判斷疾病風險的方式。

本研究Meta分析結(jié)果顯示,合并糖尿病、合并高血壓、吸煙、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW等10項因素是絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病的獨立危險因素,與既往相關(guān)研究結(jié)果一致。目前的研究證實,糖尿病可使內(nèi)皮源性血管舒張因子產(chǎn)生減少和活性降低,加劇血管內(nèi)皮損傷,促進血管收縮,管腔變窄,進一步導致血管的微循環(huán)發(fā)生組織缺氧、缺血并導致血液淤積,從而導致CAD的發(fā)生[42]。同時,絕經(jīng)期女性隨著雌激素的逐年下降,合并糖尿病的患者體內(nèi)糖代謝產(chǎn)物增多,更加減弱女性雌激素的保護作用,使其發(fā)生CAD的幾率大幅增加。高血壓是絕經(jīng)期女性發(fā)生CAD的重要危險因素,由于血壓升高產(chǎn)生的血流動力學變化可激活血液中的血小板,從而促發(fā)粥樣硬化病變,進而導致心肌缺血缺氧壞死,最終引起CAD。本研究提示,吸煙患者的CAD發(fā)病風險是不吸煙患者的2.42倍,吸煙促使一氧化氮的可利用性降低從而引發(fā)血管內(nèi)皮舒張功能障礙,并且提高炎性因子在血液中的含量,促使氧化應(yīng)激以及血小板凝固,從而導致動脈粥樣硬化發(fā)生[43]。相關(guān)研究表明,絕經(jīng)期女性血脂水平越高[44-45],CAD的發(fā)生風險越大,與本研究結(jié)論一致。本研究表明LDL是導致CAD的危險因素,其機制為LDL通過血管內(nèi)皮進入血管壁,隨后被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞,大量融合的泡沫細胞即為構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心,從而導致CAD的發(fā)生[46-47]。相關(guān)研究表明當BMI>26 kg/m2時,CAD的發(fā)病風險明顯上升[15],與本研究結(jié)論一致,認為與BMI較低的絕經(jīng)期女性相比,BMI較高的絕經(jīng)期女性CAD的發(fā)病風險較高。MPV是血小板活化標志物,可作為心血管疾病發(fā)生的預測指標,當絕經(jīng)期女性CAD患者發(fā)生血小板異常聚集,會顯著升高MPV,其釋放的多種生物活性物質(zhì)、趨化因子會與蛋白結(jié)合,促進炎性反應(yīng),從而導致動脈硬化[48]。PDW能反映外周血小板的質(zhì)量、體積,若其內(nèi)含顆粒物質(zhì)增加,可促進血栓形成,從而增加CAD的發(fā)病風險。

目前已有研究構(gòu)建了小樣本量、單中心的絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型[14,18],本研究通過使用Meta分析方法對國內(nèi)外現(xiàn)有的關(guān)于絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病危險因素進行分析,基于得出的合并糖尿病、合并高血壓、吸煙史、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW等10個危險因素構(gòu)建疾病風險預測模型,并通過醫(yī)院絕經(jīng)期女性的病史資料繪制列線圖模型,經(jīng)驗證該模型準確度較高(AUC=0.732),校準度檢驗及決策曲線分析后均提示模型具有較高的臨床應(yīng)用價值。本研究也存在一定的不足,在模型的構(gòu)建方面,由于Meta分析存在異質(zhì)性較大、存在發(fā)表偏倚等不足,可能導致絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型也存在一定的偏倚,并且模型的驗證集也僅局限于單中心樣本,驗證結(jié)果也存在一定局限性,在未來的研究中需增加樣本量,增加臨床試驗中心,進一步深化構(gòu)建絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病的預測模型。

綜上所述,本研究基于34項臨床研究構(gòu)建的絕經(jīng)期女性CAD發(fā)病風險預測模型由10個變量組成,包括合并糖尿病、合并高血壓、吸煙史、BMI、CAD家族史、合并血脂異常、TC、LDL、MPV、PDW?？梢詾榕R床醫(yī)護人員早期篩查絕經(jīng)期女性CAD發(fā)生風險提供循證依據(jù)及提供進一步檢查與治療計劃。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

徐巧茜:提出研究方向,設(shè)計研究方案,分析數(shù)據(jù),撰寫論文;劉乘光:設(shè)計研究方案,資料收集整理,分析數(shù)據(jù);陳楚寒: 資料收集整理,分析數(shù)據(jù);鄭景輝:設(shè)計研究方案,分析數(shù)據(jù),論文審核