韓海軍,吉燕,張成會(huì),劉紅霞

銀屑病作為一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性反復(fù)性炎性皮膚病,其發(fā)病涉及了免疫、炎性反應(yīng)、遺傳、環(huán)境等多個(gè)因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示[1],美國(guó)銀屑病發(fā)病率為0.50%～3.15%,我國(guó)2010年6省市的數(shù)據(jù)顯示銀屑病發(fā)病率為0.47%。相關(guān)研究表明[2],銀屑病患者罹患心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。國(guó)外有長(zhǎng)期隨訪研究顯示[3],與普通人群相比,銀屑病患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了43%,心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了55%。目前對(duì)銀屑病增加CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。Framingham 評(píng)分作為臨床上應(yīng)用較為廣泛的一個(gè)長(zhǎng)期CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表,可通過患者的性別、年齡、血脂指標(biāo)等對(duì)患者CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層[4]。但這類指標(biāo)主要用于流行病學(xué)調(diào)查領(lǐng)域,國(guó)內(nèi)尚無對(duì)銀屑病患者進(jìn)行Framingham 評(píng)分的相關(guān)研究。本研究擬通過大數(shù)據(jù)分析建立預(yù)測(cè)模型并建立決策曲線的方式分析銀屑病患者新發(fā)CVD的風(fēng)險(xiǎn),為臨床提供參考的依據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2014年1月—2018年1月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院皮膚科治療銀屑病患者2 500例的臨床資料,男560例,女1 940例, 年齡18～80(55.39±12.77)歲,病程3～20(10.33±4.79)年。隨訪5年根據(jù)患者是否發(fā)生CVD 分為CVD組350例和無CVD組2 150例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)銀屑病治療專家共識(shí)(2014版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～80歲;③臨床資料完整,能夠獲取本研究所需要的實(shí)驗(yàn)室資料。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①單純門診就診的患者;②合并其他系統(tǒng)免疫性疾病者;③惡性腫瘤患者;④銀屑病發(fā)病前已經(jīng)存在心血管基礎(chǔ)疾病者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集:患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、吸煙史、飲酒史、銀屑病分型(尋常型、斑塊型、銀屑病性關(guān)節(jié)炎)、是否規(guī)律用藥等。

1.3.2 銀屑病變量表評(píng)分:(1)根據(jù)銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)中皮損面積評(píng)分[7]:包括皮損大小和嚴(yán)重程度,總分72分。皮損根據(jù)大小計(jì)0～6分;皮損嚴(yán)重程度根據(jù)紅斑、浸潤(rùn)及鱗屑的嚴(yán)重程度計(jì)0～4分。PASI總分=0.1×頭面部積分×頭面部皮損嚴(yán)重程度評(píng)分+0.3×軀干面積分×軀干皮損嚴(yán)重程度評(píng)分+0.2×上肢面積分×上肢皮損嚴(yán)重程度評(píng)分+0.4×下肢面積分×下肢皮損嚴(yán)重程度評(píng)分。評(píng)分越高患者癥狀越嚴(yán)重。(2)Framingham評(píng)分(Framingham score,FRS)根據(jù)參考文獻(xiàn)[8]中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分,主要根據(jù)患者的性別、年齡、總膽固醇水平、吸煙、收縮壓情況預(yù)測(cè)10年內(nèi)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),男性總分0～17分,女性總分0～25分,得分越高說明發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越大。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):于患者入院次日晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml,離心靜置后取上層血清,采用ELISA法測(cè)定患者C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-22(interleukin-22,IL-22)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);采用免疫比濁法測(cè)定球蛋白、IgG、IgM;采用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞CD4+水平。試劑盒購(gòu)自上?？迫鹕锟萍加邢薰?嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 大數(shù)據(jù)模型的構(gòu)建 患者均通過大數(shù)據(jù)隨訪5年,以是否新發(fā)CVD作為結(jié)局變量,將單因素分析中能夠引起CVD的相關(guān)因素作為解釋變量,采用Bootstrap抽樣法從原始數(shù)據(jù)中抽取n個(gè)訓(xùn)練樣本建立n棵樹,組成隨機(jī)森林,在生成樹的過程中從每棵樹的節(jié)點(diǎn)處抽取m個(gè)變量,通過m個(gè)變量進(jìn)行數(shù)據(jù)分類,選擇出分類能力最強(qiáng)的變量;在隨機(jī)森林中將未被抽取的數(shù)據(jù)作為測(cè)試樣本,驗(yàn)證每棵樹的性能,將建立的模型通過受試者工作特征性曲線(ROC)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1 新發(fā)CVD情況 隨訪5年,銀屑病患者2 500例新發(fā)CVD患者350例 (14.00%),新發(fā)CVD中位時(shí)間為42(36～57)個(gè)月。

2.2 2組臨床資料比較 CVD組患者年齡、PASI評(píng)分、FRS評(píng)分均顯著高于無CVD組(P<0.05),其他資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 無CVD組及CVD組患者臨床資料比較

2.3 2組血清炎性因子和免疫指標(biāo)比較 CVD組患者CRP、IL-17、IL-22、TNF-α、IgG水平均高于無CVD組,CD4+水平低于無CVD組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 無CVD組及CVD組患者炎性和免疫指標(biāo)比較

2.4 銀屑病患者罹患CVD的危險(xiǎn)因素分析 將表1、2中存在差異的因素賦值后代入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡大、PASI評(píng)分高、FRS評(píng)分高、CRP高、IL-17高、IL-22高、TNF-α高、IgG高是銀屑病新發(fā)CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01),CD4+低水平為銀屑病新發(fā)CVD的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.01),見表3。

表3 銀屑病患者新發(fā)CVD的Logistic回歸分析

2.5 大數(shù)據(jù)模型的構(gòu)建及變量重要性分析 通過隨機(jī)森林算法構(gòu)建的大數(shù)據(jù)模型變量預(yù)測(cè)銀屑病患者罹患CVD重要性排序如下:CRP、IgG、TNF-α、FRS評(píng)分、IL-17、PASI評(píng)分、IL-22、CD4+、年齡,見圖1。ROC曲線結(jié)果顯示,基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建的大數(shù)據(jù)模型預(yù)測(cè)銀屑病患者新發(fā)CVD的AUC為0.988(95%CI0.955～0.999,P<0.001),見圖2。

圖1 隨機(jī)森林模型中各變量的重要程度

圖2 大數(shù)據(jù)模型預(yù)測(cè)銀屑病患者新發(fā)CVD風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.6 大數(shù)據(jù)模型預(yù)測(cè)銀屑病患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)的決策曲線 決策曲線分析顯示,與FRS評(píng)分相比,基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建的大數(shù)據(jù)模型對(duì)銀屑病患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測(cè)能力,見圖3。

圖3 大數(shù)據(jù)模型對(duì)銀屑病患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)的決策曲線分析

3 討 論

目前銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,現(xiàn)有的研究表明[9],銀屑病不單是一類皮膚病,也是一種系統(tǒng)性炎性反應(yīng)性疾病。銀屑病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)、氧化應(yīng)激狀態(tài)及免疫狀態(tài)均存在關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究指出[10-11],銀屑病患者機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)、免疫功能紊亂能夠增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示[12],銀屑病的藥物治療、飲食生活習(xí)慣等因素也可以增加CVD的患病風(fēng)險(xiǎn)。丹麥一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究表明[13],銀屑病患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是其他人群的2.2倍,且重度銀屑病及伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高。雖然國(guó)內(nèi)外的研究均表明銀屑病與CVD息息相關(guān),但相關(guān)研究均為隊(duì)列研究,缺乏科學(xué)可量化的指標(biāo)支撐,更缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段。

研究顯示[14],銀屑病與動(dòng)脈粥樣硬化有著相同的炎性反應(yīng)介導(dǎo)通路,Th17細(xì)胞的定位是銀屑病和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的共同特征。Th17細(xì)胞是CD4+T淋巴細(xì)胞亞群的一個(gè)重要部分,能夠分泌IL-17。相關(guān)研究顯示[15],銀屑病患者體內(nèi)IL-17水平明顯高于正常人群。IL-17因子能夠促進(jìn)機(jī)體中性粒細(xì)胞增殖、分化成熟,還可促進(jìn)IL-6、IL-8等炎性反應(yīng)因子,激活STAT3信號(hào)通路,介導(dǎo)磷酸化過程,并且可以與TNF-α共同作用加重體內(nèi)炎性反應(yīng)。國(guó)外報(bào)道指出[16],TNF-α能夠減少角化細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖,形成銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮膚損害。相關(guān)臨床研究也表明[17],銀屑病患者血清中TNF-α水平高于正常人。心血管疾病研究報(bào)道[18],STAT3介導(dǎo)的磷酸化途徑是心血管事件發(fā)生的重要因素。同時(shí)CD4+淋巴細(xì)胞亞群中的Th17可以通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用增強(qiáng)體內(nèi)炎性反應(yīng)水平,導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定,進(jìn)而誘發(fā)心血管疾病的發(fā)生[19]。本研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了國(guó)內(nèi)外的研究。

Framingham 評(píng)分是業(yè)內(nèi)廣泛采用的評(píng)估心血管疾病5年和10年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的量表,鑒于業(yè)內(nèi)少有研究針對(duì)銀屑病患者采用Framingham 評(píng)分進(jìn)行CVD評(píng)估,本研究首次將Framingham 評(píng)分量表結(jié)合其他指標(biāo)應(yīng)用于銀屑病患者中,通過隨機(jī)森林算法建立和評(píng)估模型。通過模型評(píng)估發(fā)現(xiàn),含有FRS評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)銀屑病患者發(fā)生CVD具有較高的預(yù)測(cè)能力,且與FRS量表相比優(yōu)勢(shì)較大。一項(xiàng)基于美國(guó)人群的前瞻性隊(duì)列研究顯示[20],42 726例高血壓患者隨訪10年后發(fā)現(xiàn)銀屑病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高于其他人群(5% vs. 33%)。英國(guó)一項(xiàng)納入13 000例成人銀屑病患者和55 000例對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)[21],銀屑病是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)基于醫(yī)院的回顧性分析也證實(shí)[22],斑塊型銀屑病是心肌梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究指出[23],銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)高于尋常型銀屑病。歐洲風(fēng)濕協(xié)會(huì)建議所有類風(fēng)濕、銀屑病等免疫系統(tǒng)疾病的患者每年應(yīng)進(jìn)行一次心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[24]。

目前支持銀屑病是CVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素的證據(jù)越來越多,本研究認(rèn)為最可能的機(jī)制是銀屑病患者的皮損處會(huì)大量釋放炎性反應(yīng)因子,如CRP、TNF-α、IL-22等,這些炎性反應(yīng)因子可直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。另外CD4+淋巴細(xì)胞亞群所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和由相關(guān)淋巴細(xì)胞分泌的促炎因子可通過一系列信號(hào)途徑介導(dǎo)粥樣斑塊的產(chǎn)生。本研究建立的大數(shù)據(jù)模型對(duì)于臨床評(píng)估銀屑病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)更具有指導(dǎo)意義。

綜上所述,銀屑病可增加患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)合FRS建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可提高銀屑病發(fā)生CVD的早期預(yù)警準(zhǔn)確性。但本研究為回顧性數(shù)據(jù)分析,后期在條件允許的情況下還需進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步論證該模型在中國(guó)人群中的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

韓海軍:研究計(jì)劃的制定、實(shí)施、論文撰寫;吉燕:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析;張成會(huì):資料收集、文獻(xiàn)查詢;劉紅霞:文章整體審校