李睿綜述 楊帆審校

腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome,TRAPS)最初于1982年在一個(gè)愛(ài)爾蘭家庭中被發(fā)現(xiàn),其臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)熱,有時(shí)持續(xù)數(shù)周,伴有嚴(yán)重腹痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、遷移性紅斑疹和眼部炎性反應(yīng),但中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)通常不受影響,故當(dāng)時(shí)被命名為家族性Hibernian發(fā)熱,并且懷疑其可能是家族性地中海熱 (FMF)的一種變異表現(xiàn)[1]。腎臟淀粉樣變(SAA)是疾病的嚴(yán)重后果,與高發(fā)病率和病死率相關(guān),同時(shí)也是最嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥。通常在急性期炎性反應(yīng)標(biāo)志物升高,但間歇期恢復(fù)正常。TRAPS通常在兒童時(shí)期被診斷出來(lái),成人期發(fā)病或診斷罕有報(bào)道。此外,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于中國(guó)人口存在TRAPS的報(bào)道較少,為進(jìn)一步提高對(duì)TRAPS的認(rèn)識(shí),本文就其研究進(jìn)展做一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

TRAPS與編碼TNFR1(腫瘤壞死因子受體1)受體的TNFRSF1A基因在12p13處發(fā)生錯(cuò)義突變有關(guān),這些突變主要影響TNFRSF1A的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域,從而修飾作為受體空間結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的半胱氨酸殘基,并影響受體結(jié)構(gòu)和與TNF配體的結(jié)合。TNFRSF1A由金屬蛋白酶介導(dǎo)并從細(xì)胞膜脫落,若該基因發(fā)生突變將導(dǎo)致TNFR1從細(xì)胞表面脫落減少,從而減弱通過(guò)TNFR1受體的信號(hào)傳導(dǎo)。TNFα與TNFR1的結(jié)合導(dǎo)致信號(hào)通路的激活,最終上調(diào)許多促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)。除此之外,細(xì)胞內(nèi)積累的錯(cuò)誤折疊突變蛋白會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,并通過(guò)各種免疫途徑的結(jié)構(gòu)性激活增強(qiáng)炎性反應(yīng)[2-3]。

2 臨床表現(xiàn)

TRAPS的臨床癥狀特異性不高,根據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者文獻(xiàn)報(bào)道分析我國(guó)TRAPS患者的臨床特點(diǎn)[4-7]:該病常發(fā)生在兒童早期(平均4.3歲),而大約10%的患者(30歲以上)出現(xiàn)了成人TRAPS。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱(反復(fù)發(fā)熱發(fā)作,每4～6周發(fā)生一次,持續(xù)5 d～3周)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、紅斑疹、腹痛、急性結(jié)膜炎、眶周水腫、關(guān)節(jié)炎、淋巴結(jié)病、肝脾腫大、胸痛和頭痛。繼發(fā)于炎性反應(yīng)發(fā)作的漿膜炎性反應(yīng)可導(dǎo)致心包炎、腹膜炎、胸膜炎和睪丸炎性反應(yīng)的反復(fù)發(fā)作。情緒和身體壓力、輕微感染、創(chuàng)傷、激素變化、疲勞、接種疫苗可能會(huì)導(dǎo)致這些發(fā)作,但大多數(shù)情況下,觸發(fā)因素仍然未知[8-9]。

在疾病活動(dòng)期,癥狀幾乎總是與急性期反應(yīng)物的增加有關(guān)[10]:C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原、結(jié)合珠蛋白和中性粒細(xì)胞白細(xì)胞增多癥、血小板增多癥和正常紅細(xì)胞性貧血(繼發(fā)于慢性炎性反應(yīng))。定期評(píng)估腎功能和蛋白尿的發(fā)生情況可以作為評(píng)估臨床活動(dòng)和治療反應(yīng)的有用參數(shù)。發(fā)作期間出現(xiàn)急性時(shí)相反應(yīng),C反應(yīng)蛋白升高,外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高,補(bǔ)體消耗適度。血清免疫球蛋白水平,尤其是IgA水平可能會(huì)升高。IgD水平也可能升高,但仍低于100 IU/ml,這是與高IgD綜合征的一個(gè)重要區(qū)別。

AA淀粉樣變是未經(jīng)治療的TRAPS患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥,與發(fā)病率和病死率增加有關(guān)。蛋白尿和腎功能衰竭發(fā)生在80%～90%的淀粉樣變病例中,而甲狀腺、心肌、肝臟和脾臟沉積則不太常見(jiàn)。具有影響半胱氨酸殘基的致病性變體或攜帶p.T79M(T50M)變體的患者發(fā)生淀粉樣變的風(fēng)險(xiǎn)更高,可能繼發(fā)于較長(zhǎng)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間和更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。血清AA蛋白水平高表明淀粉樣蛋白沉積。SAA淀粉樣變的預(yù)后與疾病活動(dòng)有關(guān),需要有效控制炎性反應(yīng)[11]。大多數(shù)患者發(fā)病期間可溶性TNFRSF1A水平低于1 ng/ml,在發(fā)病期間保持較低水平或短暫增加至正常值,同時(shí)伴隨TNF水平升高。

3 診斷

目前, TRAPS的診斷通常是通過(guò)結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行的,并得到基因檢測(cè)的支持[12-13]。2019年,Gattorno等[14]提出診斷TRAPS的新標(biāo)準(zhǔn):存在確證的TNFRSF1A基因型和至少以下特征之一:發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d/肌痛/遷移性皮疹/眶周水腫/陽(yáng)性家族史。在沒(méi)有確證的TNFRSF1A基因型的情況下,必須滿足該疾病下列臨床表現(xiàn)中的至少2種:持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d/肌痛/遷移性皮疹/眶周水腫/陽(yáng)性家族史。此診斷標(biāo)準(zhǔn)首次包括基因型和臨床特征,其敏感度為95%,特異度為99%,準(zhǔn)確度為99%。而對(duì)于無(wú)法進(jìn)行基因檢測(cè)的患者,歐熱小組成員建議采用第二套標(biāo)準(zhǔn),即存在若干臨床變量,包括陽(yáng)性或陰性關(guān)聯(lián),得分高于5分的敏感度為87%,特異度為92%,準(zhǔn)確度為96%。有以下臨床特征加分:發(fā)熱≥7 d(2分),發(fā)熱5～6 d(1分),遷移性皮疹(1分),眶周水腫(1分),肌痛(1分),陽(yáng)性家族史(1分)。無(wú)口腔炎、咽扁桃體炎者各加1分。

4 鑒別診斷

TRAPS應(yīng)與引起發(fā)熱的疾病相鑒別,如家族性地中海綜合征、Muckle-Wells綜合征和家族性寒冷性蕁麻疹、高IgD綜合征等,見(jiàn)表1。

表1 TRAPS與其他發(fā)熱疾病鑒別診斷

4.1 家族性地中海熱 TRAPS和家族性地中海綜合征(FMS)都以關(guān)節(jié)、腹部和胸部(胸膜腔)的發(fā)熱和疼痛發(fā)作為特征,并伴有急性期反應(yīng)、AA淀粉樣變性風(fēng)險(xiǎn)和男性患者可能發(fā)生陰囊炎性反應(yīng)。FMF通常作為一種不完全外顯的常染色體隱性疾病遺傳,因此病例在家庭中以單代水平分布,至少影響患者的一個(gè)兄弟姐妹。而TRAPS垂直分布,這一模式表明常染色體顯性遺傳:該疾病存在于父母一方或雙方,或至少一位叔叔或嬸嬸。臨床表現(xiàn)上:FMF通常表現(xiàn)為在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)溫度升高1～3℃并伴有寒戰(zhàn),隨后出現(xiàn)在12～36 h內(nèi)或最多幾天內(nèi)消退。關(guān)節(jié)癥狀在大約1周內(nèi)消失,并且眼眶周圍水腫和疼痛性結(jié)膜炎都不是FMF的特征。FMF皮損可出現(xiàn)在軀干或面部,而在TRAPS中常常不會(huì)出現(xiàn)面部皮膚損傷。治療上秋水仙堿每日劑量為1 mg,最多1.5～2 mg/d,通常能有效預(yù)防AA淀粉樣變的發(fā)作和發(fā)展[15]。

4.2 Muckle-Wells綜合征和家族性寒冷性蕁麻疹 Muckle-Wells綜合征和家族性寒冷性蕁麻疹是周期性發(fā)熱的綜合征,具有常染色體顯性遺傳模式。發(fā)作包括發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎,以及急性期反應(yīng)。其他表現(xiàn)包括蕁麻疹、進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾和選擇性累及腎臟的淀粉樣變風(fēng)險(xiǎn),抗炎藥幾乎無(wú)效。家族性寒冷性蕁麻疹常發(fā)生在兒童早期,表現(xiàn)為暴露于寒冷后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)蕁麻疹,且伴有疼痛、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和結(jié)膜炎的發(fā)熱發(fā)作。家族性寒冷性蕁麻疹患者有患AA淀粉樣變的風(fēng)險(xiǎn)?？赡軙?huì)出現(xiàn)斑點(diǎn)、紅斑斑塊和瘀點(diǎn)[16]。

4.3 高IgD綜合征 高IgD綜合征與TRAPS有許多共同的臨床特征,包括發(fā)熱發(fā)作(無(wú)周期性)、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、密集間隔的嚴(yán)重腹痛,通常還有腹瀉、惡心和嘔吐。通常在幾天內(nèi),臨床表現(xiàn)逐漸消失,但有些發(fā)作可能持續(xù)數(shù)周。體格檢查包括雙側(cè)腹股溝、腋窩和頸部淋巴結(jié)腫大,一些患者的肝臟和脾臟腫大。每隔1個(gè)月2次測(cè)IgD水平超過(guò)100 mmol/L(140 mg/L)是該疾病的標(biāo)志。大部分患者血清IgA水平升高,同時(shí)不會(huì)發(fā)生淀粉樣變[17]。

5 治療及預(yù)后

5.1 糖皮質(zhì)激素 大劑量的激素通常對(duì)減輕炎性反應(yīng)有效,為了控制慢性癥狀往往需要延長(zhǎng)治療時(shí)間和增加劑量,但激素的長(zhǎng)期治療在預(yù)防淀粉樣變的發(fā)展或減少炎性反應(yīng)發(fā)作的頻率或強(qiáng)度方面效果并不明顯。每日劑量大于20 mg的糖皮質(zhì)激素治療可降低病死率和發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間[18]。

5.2 TNF-α抑制劑依那西普(Etanercept) 依那西普是一種融合蛋白,將人TNF-R2(p75)的2個(gè)分子與IgG1 Fc片段結(jié)合在一起。需要根據(jù)表現(xiàn)的性質(zhì)調(diào)整劑量,常規(guī)推薦每周2次皮下注射25 mg用于治療TRAPS。依那西普可作為糖皮質(zhì)激素的替代品或糖皮質(zhì)激素替代劑用于治療TRAPS發(fā)作。該藥已在多個(gè)病例系列中顯示出有效性和安全性。在一項(xiàng)針對(duì)TRAPS患者的研究中,觀察到癥狀顯著減輕,發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間呈劑量依賴性下降,但癥狀并未完全緩解。依那西普還降低了無(wú)癥狀期間急性期反應(yīng)物的水平,并減少了非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素的使用。同時(shí),依那西普可有效預(yù)防AA淀粉樣變[19]。

5.3 IL-6抑制劑托珠單抗(Tocilizumab) IL-6與炎性反應(yīng)小體(如IL-1β或IL-18)沒(méi)有直接關(guān)系,但它在自身炎性反應(yīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。對(duì)自身炎性反應(yīng)性疾病(如家族性地中海熱、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征和腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征)的研究表明,IL-6 是一種有希望的治療靶點(diǎn)。也有學(xué)者提出,抑制IL-6可能對(duì)淀粉樣變性有治療作用,淀粉樣變性通常與這些慢性炎性反應(yīng)性疾病有關(guān)[20]。

5.4 IL-1β拮抗劑阿那白滯素(Anakina)及卡那單抗(Canakinumab) 最初,IL-1抑制劑用于對(duì)依那西普藥物無(wú)效的患者。阿那白滯素是一種重組非糖基化的人白介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra),已被證明能有效控制TRAPS的臨床表現(xiàn),使炎性反應(yīng)標(biāo)志物正常化,并預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。有研究報(bào)道,阿那白滯素給藥后,即使按需給藥,TRAPS癥狀也得到了顯著緩解[21-22]。

卡那單抗是一種人類抗白介素-1β單克隆抗體,經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身炎性反應(yīng)性疾病(包括CAP、MKD/高免疫球蛋白D綜合征和秋水仙堿抗性FMF),并于2013年批準(zhǔn)用于TRAPS。有研究報(bào)道TRAPS患者接受卡那單抗治療后,所有臨床癥狀完全緩解,炎性反應(yīng)標(biāo)志物正?；痆23]。Gattorno等[24]在一項(xiàng)為期4個(gè)月的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)20例TRAPS患者進(jìn)行了卡那單抗的療效評(píng)估,隨后停藥5個(gè)月,并在疾病發(fā)作時(shí)再次引入卡那單抗進(jìn)行了24個(gè)月的長(zhǎng)期治療,主要終點(diǎn)是第15天的臨床緩解和完全或部分血清學(xué)緩解。大多數(shù)患者(95%)達(dá)到了主要終點(diǎn),在停用卡那單抗后,所有患者均復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間為91.5 d。在重新使用卡那單抗后,所有患者都得到了臨床和血清學(xué)緩解,這表明在長(zhǎng)期治療中獲得了臨床益處[25]。

綜上所述,TRAPS的治療目標(biāo)主要為控制癥狀,改善患者的生活質(zhì)量及降低淀粉樣變性風(fēng)險(xiǎn)。IL-1抑制劑(阿那白滯素或卡那單抗)被認(rèn)為是一線治療。另一種治療選擇是使用 TNF 抑制劑(最常見(jiàn)的是依那西普),對(duì)難治性患者可考慮使用。在急性發(fā)作期間,根據(jù)需要使用皮質(zhì)類固醇可能有用,但不足以用于長(zhǎng)期治療或預(yù)防淀粉樣變性[26]。TRAPS的預(yù)后與其是否發(fā)生SAA淀粉樣變密切相關(guān),25%～40%的TRAPS患者會(huì)發(fā)生AA淀粉樣變。腎臟和肝臟是最常見(jiàn)的并發(fā)部位。蛋白尿檢測(cè)應(yīng)每6～12個(gè)月進(jìn)行一次,以篩查淀粉樣變[27-28]。

6 結(jié)論與展望

TRAPS是影響全世界患者的較常見(jiàn)的單基因自身炎性反應(yīng)性疾病之一。盡管在TRAPS的遺傳原因表征方面取得了重大進(jìn)展,但該疾病的分子病理生理學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。臨床醫(yī)生必須認(rèn)識(shí)到患者的臨床特征。兒童期起病的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱伴嚴(yán)重腹痛、肌痛/關(guān)節(jié)痛、皮疹和陽(yáng)性家族史表明存在TRAPS,所有疑似有TRAPS的患者應(yīng)通過(guò)TNFRSF1A種系變異的基因檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估。具有結(jié)構(gòu)變異和高CRP的患者應(yīng)使用生物制劑(IL-1或IL-6阻滯劑、依那西普)治療,并定期篩查蛋白尿。