張丹 鐘廣偉 楊海燕 時(shí)擁月 秦欽 姚佳梅

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院,湖南 長(zhǎng)沙 410008)

胚胎早期心肌為疏松網(wǎng)狀組織,這些組織上有表面隱窩,它們接受來自心腔的血液供應(yīng)。正常胚胎發(fā)育的前4周冠狀動(dòng)脈循環(huán)尚未建立,在胚胎發(fā)育的第5～8周,心室肌開始致密化,隱窩壓縮成毛細(xì)血管,形成冠狀動(dòng)脈循環(huán)系統(tǒng),同時(shí)心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)也逐漸發(fā)育、完善。該致密化過程從右心室到左心室,心底部到心尖部,心外膜到心內(nèi)膜,隨著心臟的發(fā)育成熟,心肌小梁及小梁間間隔逐漸減少。左心室心肌致密化不全心肌病(left ventricular noncompaction cardiomyopathy,LVNC)是胚胎時(shí)期心肌致密化過程失敗或障礙,使得心室腔內(nèi)的隱窩持續(xù)存在,隱窩深陷形成相鄰異常粗大的心室肌小梁,這些小梁不與冠狀動(dòng)脈循環(huán)相通,組成了非致密化的心內(nèi)膜層,多累及左心室心尖部;致密化的心肌減少,形成致密心外膜[1]。受累的心肌能夠影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng),也能使心臟正常的收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙,導(dǎo)致心功能不全、心律失常及血栓栓塞等心血管事件的發(fā)生。

1 流行病學(xué)

1984年首次發(fā)現(xiàn)該病,1990年被Chin等首次報(bào)道并定義為孤立性左心室心肌致密化不全。中國(guó)在2000年第一次報(bào)道該病。作為第一批錄入中國(guó)罕見病目錄的疾病之一,其患病率和發(fā)病率均不清楚。使用不同的診斷方法,在不同的隊(duì)列,參照不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)得出的患病率不同[2]：使用Petersen、Stacey、Jacquier和Captur等四個(gè)不同的磁共振診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)LVNC的患病率分別為39%、23%、25%和3%;一項(xiàng)納入52個(gè)不同研究隊(duì)列的研究[3],用超聲心動(dòng)圖評(píng)估的隊(duì)列LVNC患病率為1.28%,而用心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)評(píng)估的隊(duì)列LVNC患病率為14.79%。與超聲心動(dòng)圖相比,由CMR診斷的隊(duì)列患病率估計(jì)值始終較高。

2 臨床表現(xiàn)

LVNC可以發(fā)生在任何年齡段,患者臨床表現(xiàn)無特異性,都可以表現(xiàn)為心功能不全、心律失常及血栓栓塞。

2.1 心功能不全

越來越多的研究[4]發(fā)現(xiàn)心功能不全是LVNC患者最常見的表現(xiàn)。無癥狀LVNC患者多因體檢或做心臟檢查后發(fā)現(xiàn)。由于LVNC好發(fā)于左心室,因此大部分有癥狀患者多出現(xiàn)左心功能不全的表現(xiàn)。這與心臟射血分?jǐn)?shù)下降有關(guān)。心肌小梁不與冠狀動(dòng)脈循環(huán)相通,且心肌小梁的纖維化程度越高,輸送到心臟的氧氣越少,加重心肌缺血,長(zhǎng)時(shí)間的缺血導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)下降[5]。研究LVNC患者心肌的超微結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞的發(fā)育障礙和線粒體的異常都可以對(duì)心功能產(chǎn)生影響。

2.2 心律失常

LVNC患者出現(xiàn)心律失常的類型多樣：包括室性心律失常、束支傳導(dǎo)阻滯或房性心律失常[6]。心律失常的發(fā)生機(jī)制尚不清楚,可能和基因突變有關(guān)：有研究[7]發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白LMNA基因突變會(huì)增加患者出現(xiàn)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。位于致密化不全心肌內(nèi)層的浦肯野纖維系統(tǒng)的功能障礙會(huì)使去極化延遲和非均勻性復(fù)極化,導(dǎo)致室性心律失常[8]。但上述機(jī)制都只解釋了發(fā)生室性心律失?？赡艿脑?對(duì)于房性心律失常、傳導(dǎo)阻滯等未做說明。室性心律失常可能是影響患者預(yù)后的因素,LVNC患者可以發(fā)生惡性心律失常導(dǎo)致猝死。

2.3 血栓栓塞

血栓栓塞也是LVNC患者最常發(fā)生的心血管事件之一,表現(xiàn)為心室或心尖血栓、腦梗死、腎梗死、缺血性腸病等[9-10]。國(guó)外系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率比中國(guó)高,這可能和國(guó)內(nèi)研究隊(duì)列的大多數(shù)患者一經(jīng)診治就使用利伐沙班、華法林等抗凝藥物有關(guān)。LVNC患者發(fā)生血栓栓塞的原因是多方面的,包括遺傳和其他眾所周知的心血管危險(xiǎn)因素。

3 發(fā)病機(jī)制

LVNC發(fā)病機(jī)制一直存在爭(zhēng)議。通過對(duì)基因突變患者、不同心臟負(fù)荷條件的患者進(jìn)行研究,可以更全面地了解該病的發(fā)病機(jī)制。

3.1 先天遺傳

形成心室小梁及心室發(fā)生正常的致密化過程是保證形成心臟正常功能的必要步驟[11]。形成左心室的起始步驟是由相鄰胚層誘導(dǎo)形成單細(xì)胞心肌層,第二階段是妊娠中期形成早期小梁心肌,隨著心臟循環(huán)的形成,心肌沿其內(nèi)側(cè)增厚,形成片狀凸起的心肌[12]。這些凸起的小梁有助于促進(jìn)氧氣輸送、養(yǎng)分交換和浦肯野纖維發(fā)育,從而防止早期胚胎死亡。隨著發(fā)育,一些小梁向心室壁塌陷形成致密心肌,小梁之間的凹陷被壓縮成為參與冠狀動(dòng)脈循環(huán)的毛細(xì)血管。在心臟發(fā)育后期,心肌形成成熟的多層螺旋,這也是心臟致密化過程的最后一步。心肌小梁的形成需要心內(nèi)膜和心肌之間相互作用,后者在發(fā)育后期有助于心室致密化。這些心內(nèi)膜心肌主要受到Neuregulin1/ErbB、Notch1和BMP10信號(hào)通路的驅(qū)動(dòng)。Notch1和Neureglin1通路互相動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和小梁生長(zhǎng)。Dll4-Notch1[13]、Mib1[14]、BMP10[15]和TGF-β通路[16]調(diào)節(jié)小梁壓實(shí)發(fā)生致密化過程。最近的研究[13]表明,Dll4-Notch1信號(hào)通路與誘導(dǎo)小梁形成、壓實(shí),冠狀動(dòng)脈循環(huán)建立及最終形成成熟的左心室腔有關(guān)。上述信號(hào)通路或分子機(jī)制發(fā)生任何變化都可能導(dǎo)致心室致密化功能障礙。許多類似的研究證明了LVNC和基因突變有關(guān),特別是和心臟發(fā)育相關(guān)的基因有關(guān),如編碼肌節(jié)蛋白的基因或編碼細(xì)胞骨架蛋白的基因。具有致病突變基因的LVNC患者,發(fā)生左心室收縮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高,并且在這些人群中大部分涉及肌節(jié)基因如MYH7、MYBPC3或TTN突變[17]。這些基因突變也能導(dǎo)致LVNC患者出現(xiàn)家系遺傳傾向,最常見的遺傳方式為常染色體顯性遺傳,也可以有X連鎖遺傳和線粒體遺傳。有研究表明具有家系遺傳的患者預(yù)后差。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)該病進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)的必要性。

3.2 非遺傳因素

盡管LVNC被歸為遺傳性或家族性心肌病,但其與任何特定的基因突變?nèi)狈γ鞔_的因果關(guān)系。LVNC可能是心臟在病理?xiàng)l件下發(fā)生的一系列生理適應(yīng)而產(chǎn)生的表型,遺傳突變可能只是其疾病狀態(tài)的催化劑[18]。生理適應(yīng)可以包括對(duì)壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷的適應(yīng)。在運(yùn)動(dòng)員或孕婦等心室負(fù)荷增加的人群中[10,19],左心室心肌同樣伴有突出、深陷的小梁,但其似乎發(fā)生了一種生理的、可逆的重構(gòu),而不是任何原因?qū)е碌男募〔』颊叩牟±硇孕氖抑厮芑蛴捎诓±碡?fù)荷條件導(dǎo)致的心肌病理性重構(gòu)。此外,高血壓和左心室肥厚患者中也有心肌高小梁的報(bào)道。在鐮狀細(xì)胞性貧血(由于心臟前負(fù)荷增加)患者中,LVNC的發(fā)生率更高[20]。這帶來一個(gè)反思：類似上述容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷高的正常人,如何保證在影像學(xué)檢查后不被貼上LVNC患者的“名牌”?一個(gè)健康的受試者不被過度診斷為L(zhǎng)VNC,能對(duì)這個(gè)人及中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響,規(guī)避不合理的定期隨訪和檢查。這同時(shí)警告我們不要過度診斷LVNC,而應(yīng)在仔細(xì)的綜合評(píng)估,包括基因檢測(cè)、超聲心動(dòng)圖和高級(jí)心臟成像(如CMR)一致的形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)后,診斷LVNC。

4 影像學(xué)檢查及診斷

目前LVNC無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),依靠影像學(xué)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)診斷。

4.1 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)、價(jià)格低廉、易于操作的優(yōu)點(diǎn),且隨著圖像分辨率的進(jìn)步,可以通過對(duì)比劑顯示心室小梁及血栓,常作為首選檢查。它使用Chin、Jenni或St?llberger等人的診斷標(biāo)準(zhǔn),可以觀察到LVNC患者心室壁過多的小梁、深凹陷的形成和心室呈現(xiàn)兩層結(jié)構(gòu)。目前臨床上常用Jenni等人提出的標(biāo)準(zhǔn)：在收縮末期的胸骨旁短軸圖像上,非致密心肌厚度(N)與致密心肌厚度(C)比值>2作為該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 CMR

CMR常用來診斷并且排除其他可能存在的心血管疾病。CMR能在多個(gè)圖像平面中觀察到心臟結(jié)構(gòu)的詳細(xì)視圖,包括在超聲心動(dòng)圖上不易看到的心尖區(qū)和側(cè)面區(qū)。若通過超聲心動(dòng)圖檢查后仍不能診斷,則可以選擇CMR檢查。臨床上常用的CMR診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Petersen等人提出的,他們建議在舒張末期采用更大的比值(N/C>2.3)來診斷。但是將Petersen標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于健康人群中時(shí),產(chǎn)生了大量假陽性結(jié)果[3]。超聲心動(dòng)圖顯示患病率為1.3%,而CMR顯示患病率為14.8%[3]。在運(yùn)動(dòng)員中,超聲心動(dòng)圖顯示患病率為3.2%,而CMR顯示患病率為27.3%[3]。 Zemrak等[21]通過一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,證明26%的健康受試者符合Petersen的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是,在9.5年的隨訪期內(nèi)對(duì)其進(jìn)行復(fù)查,證實(shí)了這一健康人群中增加的小梁與主要不良心血管事件無關(guān)。已有幾項(xiàng)類似的大型隊(duì)列研究[2,22-24],就影像學(xué)可能做出的過度診斷,技術(shù)之間的一致性以及小梁嚴(yán)重程度與不良臨床事件之間缺乏聯(lián)系等問題得出了上述類似結(jié)論。因此,雖然CMR更容易識(shí)別LVNC的變化,但也可能診斷了包括健康受試者在內(nèi)的人群,造成過度診斷。

4.3 心臟多排螺旋CT

除了提供可用于診斷LVNC的左心室功能評(píng)估外,心臟多排螺旋CT還能夠描繪非致密與致密的心肌。然而,與CMR相比它的使用頻率不高,因?yàn)樾呐K多排螺旋CT無法顯示心臟組織內(nèi)的纖維化區(qū)域,而這些區(qū)域可能成為L(zhǎng)VNC患者心律失常的來源[8]。心臟多排螺旋CT也具有優(yōu)點(diǎn)：在檢查冠狀血管和排除冠狀動(dòng)脈疾病方面優(yōu)于CMR和超聲心動(dòng)圖。

4.4 心肌活檢

心內(nèi)膜下心肌活檢在LVNC的診斷中并無明確的指征,兒童和成人LVNC中最常見的異常是心內(nèi)膜纖維化[12]。該檢查在排除LVNC的繼發(fā)性原因方面可能起著重要作用。但考慮到有創(chuàng)檢查及操作的風(fēng)險(xiǎn)性,在進(jìn)行心肌活檢之前,應(yīng)考慮患者年齡、臨床狀態(tài)和活檢結(jié)果的臨床價(jià)值。因?yàn)椴僮鞅旧砑炔荒茉黾釉\斷意義,也不能改善患者的預(yù)后,還可能增加患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)并可能產(chǎn)生不好的結(jié)果。

5 治療

LVNC患者暫無特異的治療方法,常采用對(duì)癥治療。LVNC的心衰患者可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、利尿劑等治療,終末期心衰患者可以采用心臟移植[25-26]。近年研究[27]發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的效果強(qiáng)于ACEI/ARB,可以有效降低心衰患者的死亡率和住院率。臨床上針對(duì)射血分?jǐn)?shù)下降、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的LVNC心衰患者,也逐漸開始使用沙庫巴曲纈沙坦治療。值得關(guān)注的是目前尚無課題研究沙庫巴曲纈沙坦在LVNC心衰患者中的療效。考慮到該藥在其他心肌病人群中的療效尚可,可以評(píng)估其在LVNC患者身上的療效,因?yàn)檫@可能是一種對(duì)LVNC心衰患者有用的治療途徑。一些研究[8]建議對(duì)有心律失常的LVNC患者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),并進(jìn)行有規(guī)律的隨訪和積極的管理。這些管理包括抗心律失常的藥物治療及手術(shù)治療。LVNC發(fā)生室性心律失常,尤其是在左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<30%的患者中可植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器[6,28]。多數(shù)研究[5]推薦LVNC患者在有栓塞高危因素的情況下使用包括但不限于華法林和新型口服抗凝藥物等藥物治療。中國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[29]指出使用華法林明顯降低了伴有房顫的LVNC患者缺血性腦梗死的發(fā)生率,且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件,國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析[30]也指出對(duì)于LVEF<35%或有血栓栓塞高危因素的LVNC患者,應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療。

6 預(yù)后

LVNC患者的預(yù)后各不相同。不良的預(yù)后包括失代償性心衰、惡性心律失常、心臟移植及心源性死亡。早期研究顯示預(yù)后差,近年的研究結(jié)果與早期相反,提示預(yù)后普遍較好。Tian等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為2.9年的前瞻性隊(duì)列研究,LVNC患兒有9%死亡或接受了心臟移植,并且射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者在此期間沒有發(fā)生任何重大不良心血管事件;Vaidya等[32]在2021年對(duì)339例患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,發(fā)現(xiàn)死亡率和心源性死亡率分別為17.07%和3.53%,預(yù)后較好。這可能與醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及患者診斷、接受治療的時(shí)間更早,接受的治療更全面有關(guān)。至今對(duì)影響LVNC預(yù)后的因素沒有統(tǒng)一結(jié)論,影響LVNC患者預(yù)后的相關(guān)研究也成了討論熱點(diǎn)。這些研究發(fā)現(xiàn)LVNC患者的預(yù)后與其是否出現(xiàn)心衰癥狀及心功能指標(biāo)有較強(qiáng)的聯(lián)系。LVEF、N-末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、紐約心功能分級(jí)(New York heart function assessment,NYHA)都是直接或間接評(píng)價(jià)心功能的指標(biāo)：LVEF越低、NT-proBNP越高、NYHA分級(jí)越高,心功能越差。相比無癥狀患者,出現(xiàn)心衰的LVNC患者預(yù)后更差;增加的NYHA等級(jí)、高水平的NT-proBNP、降低的LVEF與LVNC患者死亡或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)之間都有一定的聯(lián)系。研究[33]發(fā)現(xiàn)高水平的NT-proBNP對(duì)LVNC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力比LVEF更強(qiáng)。這個(gè)結(jié)果一方面說明NT-proBNP 是一個(gè)具有高準(zhǔn)確性的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)指標(biāo),在臨床上通過觀測(cè)NT-proBNP值來明確患者心功能程度的同時(shí),也要判斷患者的預(yù)后;另一方面表明定期測(cè)量NT-proBNP可能有助于判斷這種罕見心肌病患者的預(yù)后情況并幫助決定后續(xù)隨訪時(shí)間。除此之外,LVNC患者的預(yù)后與傳統(tǒng)的成像參數(shù)指標(biāo)也有關(guān),如左心室收縮末期容積指數(shù)越高、左心房直徑越大,提示患者的預(yù)后越差[34]。將血清標(biāo)志物與影像學(xué)參數(shù)相結(jié)合,可以增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以最大限度地減少過度診斷,同時(shí)促進(jìn)對(duì)真正疾病患者的適當(dāng)診斷。

7 總結(jié)

至今LVNC的發(fā)病機(jī)制仍然不確定,無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文綜述了基因機(jī)制在此疾病發(fā)病中最新的影響結(jié)果,強(qiáng)調(diào)了對(duì)該病進(jìn)行基因診斷的必要性,以最大程度避免影像學(xué)檢查造成過度診斷。由于該病的復(fù)雜性及異質(zhì)性,對(duì)患者群體進(jìn)行更廣泛的遺傳和影像學(xué)分析將有助于深層次認(rèn)識(shí)該疾病。