雷悅云 邵磊 高傳玉 張優(yōu),3

(1.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科,河南 鄭州 450000; 2.鄭州大學(xué)華中阜外醫(yī)院心內(nèi)科 阜外華中心血管病醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院心臟中心 河南省冠心病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州 450000; 3.河南省心血管流行病學(xué)研究中心,河南 鄭州 450000)

冠心病是指經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確至少一支主要冠狀動(dòng)脈(左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動(dòng)脈)狹窄≥50%,臨床表現(xiàn)為隱匿型冠心病、穩(wěn)定性冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高心肌梗死的一類嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》[1]推算中國(guó)冠心病患者約1 139萬(wàn),約3%的冠心病發(fā)生在40歲以下的患者中[2],根據(jù)美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次報(bào)告(National Cholesterol Education Programs Adult Treatment Panel Ⅲ,NCEP-ATPⅢ)規(guī)定,一般將發(fā)病年齡男性≤55歲,女性≤65歲的冠心病患者稱為早發(fā)冠心病(premature coronary artery disease,PCAD)患者。PCAD多伴有家族史,遺傳因素的影響更為重要[3]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,人們?cè)噲D從基因多態(tài)性的角度揭示PCAD的發(fā)生,目前對(duì)PCAD致病基因的尋找大多集中在內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、血栓形成等主要發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)基于國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展,擬從上述主要發(fā)病機(jī)制的角度對(duì)不同類型的基因多態(tài)性與PCAD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行論述。

1 基因多態(tài)性與PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究

1.1 內(nèi)皮損傷相關(guān)基因多態(tài)性

血管內(nèi)皮細(xì)胞能控制液體的通過和細(xì)胞從管腔向血管壁的遷移,分泌調(diào)節(jié)血管舒縮張力的因子、黏附分子等,維持正常血壓和血液層流,內(nèi)皮功能的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)能調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張、平滑肌細(xì)胞的遷移等。Abd El-Aziz等[4]在埃及人群中發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)以及血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)基因多態(tài)性與PCAD有關(guān)。其中ACE rs4646994有三種基因型(DD、II和ID),由內(nèi)含子16的278堿基插入(等位基因I)或缺失(等位基因D)產(chǎn)生,而D等位基因與血漿、細(xì)胞、組織內(nèi)ACE的水平升高有關(guān),有可能導(dǎo)致動(dòng)脈高血壓和血管舒張功能障礙,是埃及人群PCAD易感性增加的危險(xiǎn)因素之一。AT1R能介導(dǎo)血管收縮,是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)在成人體內(nèi)細(xì)胞中發(fā)揮作用的主要受體,AT1R rs5186的CC基因型可能增加個(gè)體患PCAD的風(fēng)險(xiǎn)。AGT rs699 M235T的T等位基因是PCAD的風(fēng)險(xiǎn)基因。不同種族、民族和地域的人群可能有不同的發(fā)現(xiàn),該結(jié)論還需進(jìn)一步的探討以及更多的確切機(jī)制研究。

Azova等[5]在俄羅斯人群中發(fā)現(xiàn)腎素(renin,REN)rs2368564的A等位基因和AGT rs699的T等位基因是穩(wěn)定性冠心病患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素,AGT rs4762雜合子是保護(hù)因素,AT2R rs1403543的A等位基因是65歲以下人群再狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素,REN rs41317140與醛固酮合成酶基因CYP11B2 rs1799998的雜合子是晚期再狹窄(支架放入超過12個(gè)月)的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 NO相關(guān)基因

NO通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthas,eNOS)合成釋放,是血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗氧化、抗炎、抗凝和血管舒張功能的重要保護(hù)因子。

Zhu等[6]對(duì)eNOS基因多態(tài)性和PCAD的關(guān)系進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析,發(fā)現(xiàn)eNOS G894T多態(tài)性是PCAD的危險(xiǎn)因素,尤其與早發(fā)心肌梗死(premature myocardial infarction,PMI)關(guān)系密切。Zigra等[7]在希臘人群中檢測(cè)了eNOS基因T786C和G894T多態(tài)性與PMI的關(guān)系,表明T786C和G894T都是PMI的危險(xiǎn)因素。但未有研究闡明eNOS基因多態(tài)性影響PCAD發(fā)生的確切病理生理機(jī)制。

Erdmann等[8]在一個(gè)PCAD家系中發(fā)現(xiàn),GUCY1A3和CCT7的突變都增加了心肌梗死(myocardial infarction,MI)的風(fēng)險(xiǎn),其中GUCY1A3基因編碼可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)α1亞基,CCT基因編碼CCTη,CCTη是無(wú)尾復(fù)合體多肽1環(huán)復(fù)合物的成員,具有穩(wěn)定sGC的功能。而GUCY1A3和CCT7的突變都嚴(yán)重降低了sGC α1亞基蛋白的含量,削弱了sGC的活性,導(dǎo)致NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙,增加了MI的風(fēng)險(xiǎn),二者之間的聯(lián)系可能是因?yàn)榧铀倭搜ǖ男纬?但這一猜測(cè)還需進(jìn)一步研究。

1.1.3 血管內(nèi)皮黏附分子有關(guān)基因

E選擇素是一種經(jīng)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、脂多糖、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子激活后表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面的膜糖蛋白,在介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附中發(fā)揮著重要作用。Shan等[9]在中國(guó)漢族PCAD患者群中發(fā)現(xiàn)E選擇素多態(tài)性rs3917406 T等位基因頻率顯著高于健康人群,且經(jīng)過多因素logistic回歸分析顯示T等位基因數(shù)量與PCAD發(fā)病正相關(guān),即T等位基因越多,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高,在rs3917406 TT、CT和CC三種基因型中,TT基因型的患病風(fēng)險(xiǎn)較高,T等位基因可能是獨(dú)立危險(xiǎn)因素,該結(jié)論還需在更多的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.1.4 同型半胱氨酸相關(guān)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)可通過增加氧化應(yīng)激、增加NO降解導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,高水平的血漿Hcy是35歲以下人群發(fā)生急性冠脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,且與35歲以下急性冠脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[10]。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)是Hcy代謝的關(guān)鍵酶,MTHFR可使5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸,而5-甲基四氫葉酸是Hcy再甲基化的甲基供體,從而影響Hcy水平。一項(xiàng)薈萃分析[11]發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T突變?cè)黾覲CAD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 炎癥相關(guān)基因多態(tài)性

在動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的各個(gè)階段,某些炎性細(xì)胞因子發(fā)揮著重要的作用,這使其成為評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。

主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)基因調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫以及慢性感染,與動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)和發(fā)展有關(guān)。Davies等[12]在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)MHC rs3869109與PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Xie等[13]也證實(shí)了rs3869109單核苷酸多態(tài)性增加了中國(guó)東南方漢族人群PCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),且rs3869109基因型與PCAD的冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)有顯著相關(guān)性,G等位基因可能是PCAD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。

IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子,在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中具有保護(hù)作用。研究[14]發(fā)現(xiàn),在墨西哥人群中IL-10-1082A/G(rs1800896)G等位基因與PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

IL-23是由IL-23A基因編碼的α亞基p19和IL-12B基因編碼的β亞基p40兩個(gè)亞基組成的異二聚體細(xì)胞因子。IL-23主要由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在Toll樣受體激活后產(chǎn)生,它能促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化,并且在致炎Th17群體的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15]。Vázquez-Vázquez等[16]在墨西哥人群中開展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,IL-23A rs2066808多態(tài)性增加了PCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且IL-23A rs2066808能使PCAD患者患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外,Vázquez-Vázquez等[17]也發(fā)現(xiàn)IL-12B rs1363670基因多態(tài)性與PCAD低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),但并未表明具體調(diào)控機(jī)制以及是否與IL-12B基因表達(dá)水平有關(guān)。

干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor 5,IRF5)在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá),調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(IL-6、IL-12、IL-23和腫瘤壞死因子-α),參與M1巨噬細(xì)胞的活化,而M1巨噬細(xì)胞可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定[18]。Posadas-Sánchez等[19]在墨西哥人群中發(fā)現(xiàn)IRF5的5種單倍型與PCAD的發(fā)生相關(guān),攜帶H1 TGCGTCT和H4 TCTGCCT這2種單倍型的個(gè)體發(fā)生PCAD的風(fēng)險(xiǎn)增加,而攜帶H5 TCCGTCT、H7 CGCTTTT、H8 TCCGCCT這3種單倍型的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)降低。

1.3 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)性

脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素,主要表現(xiàn)為血漿總膽固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白水平的升高和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平的降低,脂質(zhì)代謝相關(guān)基因與PCAD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A5調(diào)節(jié)TG和高密度脂蛋白代謝,Wang等[20]在高加索人群中研究發(fā)現(xiàn),ApoA5 rs3135506 (p.S19W)與HDL和TG水平顯著正相關(guān),增加了PCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。You等[21]探究了ApoA5 rs662799(-1131T/C)、rs651821(-3A/G)和rs2075291(G185C)與中國(guó)吉林地區(qū)冠心病發(fā)生和血漿TG水平的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)rs662799的C等位基因和rs651821的G等位基因與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),且其對(duì)冠心病的影響是由TG水平升高介導(dǎo)的。

ApoE通過影響膽固醇外流和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)等參與血脂代謝,ApoE基因包括3種等位基因E2、E3和E4,其多態(tài)性及基因突變可改變ApoE的分子空間結(jié)構(gòu),影響血脂代謝,從而影響PCAD的發(fā)生[22]。Zhao等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析表明ApoE2等位基因可能是亞洲人群發(fā)生PCAD的危險(xiǎn)因素,但其對(duì)于高加索人群可能有保護(hù)作用。

ApoC4主要與極低密度脂蛋白有關(guān),在TG代謝中起重要作用,與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)。Xu等[24]研究發(fā)現(xiàn)ApoC4基因rs1132899位點(diǎn)的C等位基因和CC基因型與中國(guó)漢族人群PCAD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),且這種風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)在男性中更為顯著。

CD36是一種B類清道夫受體蛋白,CD36促進(jìn)長(zhǎng)鏈游離脂肪酸向心肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn),CD36缺乏將導(dǎo)致心肌長(zhǎng)鏈脂肪酸攝取缺陷、高脂血癥和胰島素抵抗。有研究[25]表明,CD36基因的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性rs1049673、rs7755、rs3211956和rs3173798與中國(guó)北方漢族人群極端血脂譜顯著相關(guān),與PCAD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),這或許能成為治療PCAD血脂異常的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1.4 凝血與纖溶系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性

凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,TAFI)可被凝血酶、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白、纖溶酶或凝血酶-凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物活化為TAFIa,后者通過去除部分降解的纖維蛋白中的賴氨酸來(lái)阻止組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原結(jié)合,溶解纖維蛋白,發(fā)揮抗纖溶活性[26]。Rattanawan等[27]發(fā)現(xiàn)TAFI 505 G/A和TAFI +1583 T/A的A等位基因與穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度增加有關(guān),推測(cè)這可能是由于等位基因的改變?cè)黾恿搜獫{中TAFI水平,導(dǎo)致纖溶能力低下,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,但這項(xiàng)研究缺乏對(duì)TAFI水平的檢測(cè),并未對(duì)該猜想進(jìn)行驗(yàn)證。

凝血酶原又稱凝血因子Ⅱ(factor Ⅱ,FⅡ),是凝血酶的前體,凝血酶是凝血瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶,通過激活血小板和產(chǎn)生纖維蛋白發(fā)揮促凝作用。Li等[28]對(duì)FⅡ G20210A(rs1799963)與PMI的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)G20210A(rs1799963)多態(tài)性與較高的凝血酶原循環(huán)水平相關(guān),從而增加發(fā)生MI的風(fēng)險(xiǎn),該風(fēng)險(xiǎn)在55歲以下的高加索人群中顯著,在55歲以上人群和非高加索人群中不明顯。由于不同的研究所選擇的人種和受試者年齡分布的不同,該結(jié)論存在爭(zhēng)議,需在更大規(guī)模的人群中論證。

1.5 其他

1.5.1 人心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A突變

Xu等[29]在一個(gè)常染色體顯性遺傳中國(guó)漢族PCAD家系中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的人心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2A(myocyte enhancer factor 2A,MEF2A)突變,即MEF2A基因第11例外顯子6堿基“CAGCCG”缺失,缺失存在于該家系中的PCAD/PMI患者,提示這一突變?cè)赑CAD/PMI的發(fā)病中起重要作用,但尚未在散發(fā)性的PCAD患者中檢測(cè)到該突變的存在,關(guān)于這一突變是否僅限于常染色體顯性遺傳PCAD家系,是否與散發(fā)性的PCAD有關(guān),需更多大規(guī)模人群研究。

1.5.2 骨保護(hù)素基因

骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)屬于一種腫瘤壞死因子,可在人體血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)和釋放,被認(rèn)為是PCAD的一種血清學(xué)標(biāo)志物。一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn),OPG rs2073618可能是墨西哥人群患PCAD的易感因素,并在人群中發(fā)現(xiàn)了兩種與PCAD相關(guān)的單倍型,危險(xiǎn)性CACT單倍型和保護(hù)性GACC單倍型,但在女性和男性中分別進(jìn)行分析時(shí),CACT單倍型僅在男性中與PCAD顯著相關(guān)。

1.5.3 核因子-κB家族基因多態(tài)性

核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是一類普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子簇,參與了大多數(shù)生物學(xué)過程,在心血管疾病中起著重要作用。Coto等[31]在高加索人群中發(fā)現(xiàn)NF-κBIZ的一個(gè)內(nèi)含子rs3217713等位基因缺失與PCAD顯著相關(guān),而NF-κB1基因rs28362491與PCAD無(wú)明顯關(guān)系,但這一結(jié)果存在爭(zhēng)議。之后的一項(xiàng)薈萃分析[32]探討了NF-κB1基因rs28362491與冠心病的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)rs28362491位點(diǎn)D等位基因突變可能增加患冠心病風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于NF-κB家族基因多態(tài)性與PCAD的關(guān)系還需在更多不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5.4 葡萄糖依賴性促胰島素樣分泌多肽基因多態(tài)性

葡萄糖依賴性促胰島素樣分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP),在調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起重要作用,并保護(hù)血管免受動(dòng)脈粥樣硬化。有研究[33]表明,GIP基因多態(tài)性rs2291725、rs8078510是中國(guó)漢族人群2型糖尿病患者患PCAD的危險(xiǎn)因素。

1.5.5 維生素D相關(guān)基因多態(tài)性

有研究[34]指出維生素D缺乏可能與心血管疾病有關(guān),在伊朗西部人群中,維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)基因的rs1544410多態(tài)性和維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)基因的rs7041多態(tài)性可能是發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素。

2 展望

冠心病仍是危害人類生命健康的一大疾病,而PCAD由于對(duì)社會(huì)影響更大更應(yīng)引起廣泛重視。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,基因多態(tài)性為揭示PCAD的發(fā)生和發(fā)展提供了一個(gè)新角度,目前關(guān)于PCAD相關(guān)基因多態(tài)性的研究主要集中在內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常和血栓形成等方面,但缺乏分子生物學(xué)層面的機(jī)制研究,并且目前研究仍存在種族、地域局限性以及樣本量小的問題,不能完全表示其真實(shí)相關(guān)性,需更多大規(guī)模、多中心研究去客觀地反映基因多態(tài)性對(duì)PCAD影響的真實(shí)性,這將為開展對(duì)PCAD易感人群的篩查、預(yù)防及靶向治療提供指導(dǎo)。