吳茜 李莉 吳琦

自2019年12月以來(lái),嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2) 感染出現(xiàn)全球大流行并導(dǎo)致前所未有的公共衛(wèi)生危機(jī)[1]。SARS-CoV-2感染主要表現(xiàn)為發(fā)熱和呼吸道癥狀,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難和肺浸潤(rùn),許多患者的血液表現(xiàn)出促凝狀態(tài)[2]。COVID-19在強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)和高凝狀態(tài)與內(nèi)皮激活相關(guān)。這種血栓炎性狀態(tài)的最終結(jié)果是血栓事件的過(guò)量,特別是靜脈血栓栓塞[3]。一項(xiàng)納入7700例COVID-19患者的研究報(bào)道,COVID-19合并靜脈血栓栓塞癥的平均發(fā)病率為7.4%[4],住院期間由于存在藥物治療或臥床因素的影響,很多COVID-19患者的肺栓塞(pulmonary embolism ,PE)是在住院后發(fā)生。為進(jìn)一步了解SARS-CoV-2在PE中致病情況,有團(tuán)隊(duì)對(duì)COVID-19患者入院時(shí)PE發(fā)生水平進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)COVID-19患者入院時(shí)PE發(fā)病率為0.5%,為非COVID-19人群的9倍[2]。近期研究表明全身炎癥生物標(biāo)志物可能與靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。本綜述對(duì)COVID-19與血栓栓塞性疾病之間的凝血障礙機(jī)制、臨床表現(xiàn)和預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行匯總。

一、SARS-CoV-2感染后凝血障礙機(jī)制

有學(xué)者對(duì)COVID-19患者肺臟的形態(tài)學(xué)及分子學(xué)改變進(jìn)行了研究[6],發(fā)現(xiàn)因呼吸衰竭導(dǎo)致死亡的COVID-19患者其外周肺組織改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷及血管周?chē)鶷細(xì)胞浸潤(rùn)。SARS-CoV-2通過(guò)與跨膜血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞。該受體在大腦、腎臟、心臟、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),因此這些部位都易受病毒感染[7]。肺泡、肺間質(zhì)和肺微血管受到炎癥的影響[8], SARS-CoV-2通過(guò)多種膜蛋白與Ⅱ型肺細(xì)胞相互作用,導(dǎo)致肺細(xì)胞激活、產(chǎn)生血栓炎性細(xì)胞因子、血小板激活,促進(jìn)肺血管內(nèi)凝血,導(dǎo)致血管原位血栓形成[3]。COVID-19患者尸檢結(jié)果顯示肺血管內(nèi)皮廣泛損傷[9],COVID-19患者肺血管內(nèi)皮損傷與細(xì)胞內(nèi)病毒感染及細(xì)胞膜破裂有關(guān)。有團(tuán)隊(duì)通過(guò)采用體外血管化肺芯片模型研究病毒感染和類(lèi)器官之間的相互作用[6],結(jié)果顯示底層內(nèi)皮細(xì)胞感染引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞聚集,屏障功能喪失,并誘導(dǎo)促凝特征。病毒RNA陽(yáng)性的細(xì)胞表現(xiàn)出以IL-6分泌為特征的免疫反應(yīng),托珠單抗抑制IL-6可減輕炎癥反應(yīng),但不能防止屏障功能的喪失,這表明即使沒(méi)有免疫細(xì)胞的參與,病毒感染仍會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞,成為促炎和促凝劑[10]。此外,病毒感染可激活固有免疫反應(yīng)中的補(bǔ)體,補(bǔ)體顆粒C5a過(guò)量沉積會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和促炎反應(yīng)[11],內(nèi)皮損傷增加血管性血友病因子的釋放,促進(jìn)血小板聚集[12]。重癥COVID-19可能與抗磷脂抗體陽(yáng)性(如抗心磷脂、抗β2糖蛋白、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶)有關(guān),這些進(jìn)一步誘導(dǎo)血管炎和血栓形成[13]。由此看出,COVID-19期間出現(xiàn)的肺泡損傷、炎癥因子風(fēng)暴及肺血管內(nèi)皮破壞,均與血栓形成有關(guān)。

COVID-19患者肺臟組織學(xué)分析顯示肺血管廣泛血栓形成及微血管病變,肺泡毛細(xì)血管閉塞及血管新生[9]。COVID-19患者肺血管主要通過(guò)套疊的生成方式生成新的血管,COVID-19患者肺泡毛細(xì)血管微血栓的發(fā)生率是流感患者的9倍。研究者使用電子顯微鏡和微血管腐蝕鑄造技術(shù)對(duì)COVID-19患者肺部微血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢查,發(fā)現(xiàn)COVID-19患者肺部血管扭曲,毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)變形,毛細(xì)血管內(nèi)存在套疊。電鏡下可以觀察到內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷,細(xì)胞內(nèi)存在SARS-CoV-2。COVID-19患者肺部套疊血管生成程度顯著高于未感染的對(duì)照肺,且隨著住院時(shí)間的增加,腸套疊血管生成程度也顯著增加。一項(xiàng)關(guān)于血管生成基因表達(dá)的分析揭示[6],COVID-19患者肺部有69個(gè)血管生成相關(guān)基因被差異調(diào)控,在流感患者中有26個(gè)基因被差異調(diào)控,共45個(gè)基因表達(dá)存在差異。

二、臨床特點(diǎn)

文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19合并PE具有以下臨床特點(diǎn)[2]。第一,據(jù)發(fā)表在JAMA雜志上的一項(xiàng)研究顯示,與因流感住院的患者相比,因COVID-19住院的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高。流感人群靜脈血栓栓塞的90天絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為5.3%,COVID-19人群疫苗接種前為9.5%,疫苗接種后為10.9%。經(jīng)多變量調(diào)整后,疫苗接種前感染COVID-19和疫苗接種后感染COVID-19的患者都比流感人群更容易發(fā)生靜脈血栓栓塞事件[14]。第二,COVID-19患者出現(xiàn)PE的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素是胸痛和D -二聚體水平>1000 ng/mL;第三,COVID-19 合并PE與普通人群(非COVID-19) PE的主要區(qū)別是否具有COVID-19感染相關(guān)的臨床特征。最常見(jiàn)的特征為發(fā)熱、腹瀉、胸部CT出現(xiàn)毛玻璃密度影及兩肺間質(zhì)浸潤(rùn)。值得注意的是,合并COVID-19的PE患者出現(xiàn)VTE相關(guān)的腿部腫脹/疼痛發(fā)生率較低。這表明一些COVID-19 合并的PE可能在肺內(nèi)原位發(fā)展;第四,COVID-19 合并PE的死亡率是普通人群(非COVID-19) PE死亡率的兩倍多,而COVID-19人群中,PE組和非PE組的住院死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此PE并不是新型冠狀病毒肺炎患者死亡的危險(xiǎn)因素;第五,一項(xiàng)基于人群的 COVID-19 患者隊(duì)列研究顯示,年齡較大、男性和肥胖是 COVID-19 后 VTE 的臨床危險(xiǎn)因素,而在完全接種疫苗的COVID-19人群中,VTE 的風(fēng)險(xiǎn)大大降低[15]。

三、治療

COVID-19相關(guān)凝血功能障礙引起了學(xué)者們的關(guān)注。2020年指南建議對(duì)所有COVID-19住院患者采取預(yù)防劑量的抗凝治療[16],如果確診PE,則進(jìn)一步遵循ESC指南進(jìn)行治療[17]。有研究報(bào)道入院前給予治療性劑量抗凝治療或住院期間給予預(yù)防性劑量抗凝治療可減少PE的發(fā)生[18]。一項(xiàng)對(duì)2773名因COVID-19住院患者進(jìn)行的回顧性研究顯示,接受治療量抗凝患者的中位生存時(shí)間比未接受抗凝治療的患者長(zhǎng)(21天vs14天)[19]。美國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入4297名COVID-19住院患者,發(fā)現(xiàn)采用預(yù)防性抗凝的患者與不進(jìn)行抗凝的患者比較,30天死亡率降低27%,且嚴(yán)重出血的發(fā)生并未增加[20]。在一項(xiàng)對(duì)來(lái)自法國(guó)8個(gè)ICU的538名COVID-19患者的研究顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比,采用高劑量預(yù)防性抗凝方案可降低血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),且無(wú)明顯增加出血[21]。一項(xiàng)納入4389名住院患者的觀察性研究表明,住院抗凝治療與降低死亡率和插管風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性,治療量比預(yù)防量抗凝治療具有更明顯的優(yōu)勢(shì)[22]。在所采用的抗凝藥物類(lèi)型方面,應(yīng)用新型口服抗凝治療(主要是阿哌沙班)與低分子肝素(LMWH)相比,患者在預(yù)防血栓并發(fā)癥和減少出血并發(fā)癥方面觀察到了有益信號(hào)[22]。此外,已證實(shí)地塞米松及白介素-6抑制劑對(duì)COVID-19患者有抗炎效果,但目前還不確定這些藥物是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)血栓炎癥來(lái)影響PE的發(fā)生[3]。

四、預(yù)后評(píng)估

急性血栓栓塞事件后,約40%～50%的靜脈血栓栓塞患者發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)紊亂,出現(xiàn)肺栓塞后綜合征(post-PE syndrome,PPES),長(zhǎng)時(shí)間影響患者生活質(zhì)量[23]。 PPES 包括慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)、慢性血栓栓塞性肺病、PE后心臟損害和PE后功能性損害[24]。COVID-19感染后,22%至96%的患者存在持續(xù)癥狀,稱(chēng)為COVID后綜合征(post-COVID-19 syndrome,PASC)[25]。由于COVID-19中血栓栓塞事件的發(fā)生率很高,PASC的患者可能同時(shí)是PPES患者。COVID-19出現(xiàn)PASC和以下因素有關(guān)。第一,COVID-19患者纖溶酶原激活物抑制物-1水平升高,導(dǎo)致纖維蛋白溶解減少[26]。這種低纖溶狀態(tài)使血栓不完全溶解,是CTEPH的病因之一。此外,SARS-CoV-2可以通過(guò)炎癥作用直接或間接侵入內(nèi)皮細(xì)胞[26],導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,這是CTEPH的標(biāo)志之一;第二,COVID-19患者未進(jìn)行靜脈血栓栓塞的充分評(píng)估。有一小部分在家治療的患者接受了靜脈血栓栓塞檢測(cè)[27],他們沒(méi)有接受CTPA,因此沒(méi)有得到確診。

COVID-19康復(fù)期患者常表現(xiàn)為不明原因的持續(xù)性胸痛、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)限制和疲勞[28]。這些癥狀的產(chǎn)生可能涉及多種因素,如肺功能受限、氣體交換障礙、心功能不全、血流受阻等。一項(xiàng)評(píng)估顯示,非重癥監(jiān)護(hù)病房住院的COVID-19患者肺動(dòng)脈高壓患病率高于預(yù)期的12%,并且發(fā)現(xiàn)COVID-19幸存者在急性感染后的4個(gè)月內(nèi)肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率比非COVID-19患者高3倍[29],反映出CTEPH的發(fā)生率高于預(yù)期。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)指南[30]建議COVID-19患者在出院12周時(shí)進(jìn)行隨訪,根據(jù)初始胸片和CT肺血管造影(CTPA),進(jìn)一步使用高分辨率CT和CTPA進(jìn)行評(píng)估[31]。Frija-Masson團(tuán)隊(duì)對(duì)50例COVID-19出院患者進(jìn)行了回顧性研究[32],發(fā)現(xiàn)患者出院后30天肺功能與初始胸部CT嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。為進(jìn)一步了解COVID-19患者恢復(fù)期除肺泡細(xì)胞損傷相關(guān)的纖維化外是否存在肺血管損傷,需要采取多維度評(píng)估方法對(duì)殘留血栓栓塞性疾病和肺纖維化進(jìn)行檢測(cè)和分類(lèi)。

傳統(tǒng)CTPA主要評(píng)估血管腔內(nèi)血栓情況而非血腔外組織灌注,因此可能低估遠(yuǎn)端亞段血管血栓。van Dam的團(tuán)隊(duì)[33]提出COVID-19合并PE的患者存在周邊CTPA表型。因此在COVID-19血管損傷以小血管病變?yōu)橹骷癈TPA檢查具有局限性的的背景下,需要應(yīng)用更全面直接觀察肺灌注了解血管病理生理學(xué)的自然歷史。灌注顯像具有檢測(cè)COVID-19小血管原位血栓特征的能力[34],可作為評(píng)估慢性血栓栓塞性疾病的預(yù)后,了解COVID-19相關(guān)血栓栓塞肺動(dòng)脈高壓的工具[35],從而提高對(duì)COVID-19相關(guān)血栓栓塞癥病程的了解。

這些強(qiáng)調(diào)了對(duì)COVID-19后持續(xù)癥狀的患者進(jìn)行隨訪的必要性,同時(shí)認(rèn)識(shí)到COVID-19慢性血管并發(fā)癥。

五、總結(jié)與展望

COVID-19與血栓栓塞性疾病在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和尸檢結(jié)果方面均存在關(guān)聯(lián)[36]。在急性血栓栓塞事件后,約40%～50%的靜脈血栓栓塞患者發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)紊亂[23]。建議可將肺灌注成像應(yīng)用嵌入到COVID-19后的常規(guī)隨訪途徑中,提高對(duì)COVID-19相關(guān)血栓栓塞疾病病程的了解。