姬雅雯 侯明霞 張彩蘋

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一組病因不明的異質(zhì)性肺疾病,起病隱匿,以肺間質(zhì)內(nèi)的炎癥或纖維化為基本病理改變,導(dǎo)致氣體交換障礙,臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難或呼吸衰竭而死亡[1]。隨著人們生活及飲食習(xí)慣的改變,糖尿病患病率呈逐年上升趨勢。據(jù)估計(jì),2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人),預(yù)計(jì)2030年將增加至25%[2]。糖尿病的長期高血糖可損害微血管及大血管,與視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)、心血管等不同器官的長期損傷、功能障礙乃至衰竭有關(guān),是糖尿病高死亡率的主要原因。肺部具有豐富的肺泡毛細(xì)血管網(wǎng),可能受到微血管病變的影響,已被證實(shí)是糖尿病的靶器官之一,主要表現(xiàn)為ILD。據(jù)報(bào)道,糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,并且患包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化(IPF)等在內(nèi)的多種肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,人們越發(fā)關(guān)注糖尿病相關(guān)肺損傷[3]。本文對2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)患者發(fā)生肺間質(zhì)纖維化的幾種可能機(jī)制和常見的抗纖維化藥物進(jìn)行闡述。

一、2型糖尿病并發(fā)間質(zhì)性肺疾病的可能發(fā)病機(jī)制

1 慢性低度炎癥反應(yīng)

慢性炎癥已成為2型糖尿病的主要特征,可在脂肪組織、肝臟、肌肉、胰島等胰島素作用的靶組織中觀察到,是免疫過程和代謝缺陷之間相互作用的潛在結(jié)果[4]。據(jù)報(bào)道,T2DM患者多種炎癥指標(biāo)升高,包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子[5]。這種持續(xù)存在的低度炎癥反應(yīng)不僅可以破壞組織細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞,還是發(fā)生糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥的主要機(jī)制。不同種類的ILD具有相似的病理生理學(xué)改變。致病因子刺激炎癥細(xì)胞活化,肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生異常修復(fù),分泌大量細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致肺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆損傷,最終形成肺纖維化。高血糖導(dǎo)致大量促炎因子釋放,可作用于肺泡炎癥這一中心環(huán)節(jié),加速肺纖維化形成。候蒙蒙[6]的研究發(fā)現(xiàn),與單純ILD組相比較,2型糖尿病合并ILD組患者的超敏CRP、纖維蛋白原、血清紅細(xì)胞沉降率水平明顯升高,而白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣,在2型糖尿病大鼠模型中可以觀察到,糖尿病誘導(dǎo)的肺纖維化中炎癥細(xì)胞明顯浸潤,且總炎癥評分顯著增加[7]。有研究顯示,炎癥指標(biāo)的升高也與肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Vanidassane[8]等人通過對T2DM患者肺功能及全身炎癥評估的研究表明,高敏CRP和纖維蛋白原等炎癥指標(biāo)的升高與患者的第一秒用力呼氣量和用力肺活量的下降顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明,慢性炎癥反應(yīng)是2型糖尿病患者合并肺纖維化、肺功能損害的重要機(jī)制。因此,定期監(jiān)測血清炎癥指標(biāo)有利于評估炎癥反應(yīng)的程度,警惕ILD的發(fā)生以及肺功能損害。

2 氧化應(yīng)激

過度高血糖可刺激機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化狀態(tài)失衡,表現(xiàn)為體內(nèi)高活性物質(zhì)如活性氧(ROS)產(chǎn)生過多,超出機(jī)體自身清除能力。ROS是體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的正常產(chǎn)物,超過生理水平的活性氧可無差別地氧化生物膜和組織中的所有分子(如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)),進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和組織損傷[9]。機(jī)體內(nèi)也存在相應(yīng)的抗氧化系統(tǒng),包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等在內(nèi)的酶抗氧化系統(tǒng)及非酶抗氧化系統(tǒng)(維生素C、維生素E、谷胱甘肽、類胡蘿卜素等)。二者發(fā)揮協(xié)同作用,抑制ROS對機(jī)體的損害。據(jù)報(bào)道,經(jīng)高糖處理的大鼠心肌細(xì)胞中一氧化氮合酶、ROS、過氧亞硝酸鹽等強(qiáng)氧化物質(zhì)水平增加[10]。糖尿病動物的CAT活性水平顯著低于對照組,但GSH-Px和SOD活性增加,這與抗氧化活性的初始代償性增加相關(guān),抗氧化活性在長期氧化應(yīng)激期間將再次降低[7]。而這種由高血糖誘導(dǎo)的氧化與抗氧化失衡在肺上皮損傷和纖維化過程中扮演重要角色,主要表現(xiàn)為肺泡毛細(xì)血管壁增生變厚導(dǎo)致彌散功能減低、肺間質(zhì)纖維蛋白結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。除了直接損傷肺上皮外,ROS還可能通過改變參與肺纖維化發(fā)病機(jī)制的介質(zhì)的表達(dá),如促纖維化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β),促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生[11]。自1987年Cantin等人首次描述在IPF患者中氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物的存在以來,一些研究人員通過對不同生物樣本來源(肺組織、肺泡灌洗液、痰液、血液等)分析總結(jié)IPF患者氧化與抗氧化指標(biāo)特征[12]。Veith等人研究證明,肺纖維化患者內(nèi)源性抗氧化防御能力顯著降低,表現(xiàn)為總抗氧化能力降低,谷胱甘肽和尿酸水平與對照組相比降低[13]。上述研究均表明,高血糖可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)加速ILD的發(fā)生,而以氧化應(yīng)激為靶點(diǎn)治療肺纖維化也成為可能。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),一些氧化應(yīng)激反應(yīng)物可能構(gòu)成肺纖維化的預(yù)后生物標(biāo)志物,與呼吸困難的進(jìn)行性惡化、急性加重發(fā)生率相關(guān),此外,血清ROS水平與肺功能檢測參數(shù)呈負(fù)相關(guān),可預(yù)測疾病嚴(yán)重程度[12]。因此,可通過監(jiān)測糖尿病患者血清氧化應(yīng)激標(biāo)記物作為肺纖維化預(yù)后依據(jù)。

3 晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)

AGEs是通過還原糖與脂質(zhì)或蛋白質(zhì)的非酶促反應(yīng)產(chǎn)生的破壞性化合物,由外源性飲食攝入和各種生物途徑的內(nèi)源性生成而積累。在持續(xù)高血糖條件下,AGEs水平顯著升高,可通過分子間和分子內(nèi)交聯(lián)對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能完整性造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。AGEs受體(RAGE)是免疫球蛋白超家族受體中的一員,已被檢測為清除AGEs蛋白的拮抗劑,在肺部,尤其是肺泡上皮細(xì)胞中高度表達(dá)[14]。AGEs與其受體結(jié)合,可激活多種信號通路,導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥作用增強(qiáng),與T2DM的進(jìn)展和糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[15]。關(guān)于RAGE在肺纖維化中的作用尚存在爭議。在Kumar等人[16]的研究中,長期高血糖可介導(dǎo)DNA雙鏈斷裂,分布于細(xì)胞核膜上的RAGE可通過影響受損DNA的修復(fù)過程形成肺纖維化。而另外一項(xiàng)研究中,RAGE在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠和IPF患者中的表達(dá)降低[14]。因此,RAGE與肺纖維化的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。除與受體相關(guān)的肺組織損傷外,AGEs還可通過上調(diào)人成纖維細(xì)胞中的結(jié)締組織生長因子,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成和血管生成,肺組織發(fā)生纖維化[17]。同時(shí),AGEs可沉積于肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞,病理改變表現(xiàn)為肺泡壁、動脈壁普遍增厚,肺泡間隔可見明顯纖維組織增生[18]。糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)累積的AGEs還可使膠原分子內(nèi)共價(jià)交聯(lián)增多,螺旋結(jié)構(gòu)相對減少,引起膠原彈性下降,從而導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降,肺功能表現(xiàn)為肺總量和肺活量下降[18]。綜上,AGEs可通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)及直接損害肺組織的方式進(jìn)展為肺纖維化。由此可知,糖尿病患者可通過有效控制血糖水平從而控制AGEs對肺功能的不良影響。

4 高胰島素血癥

胰島素抵抗導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥是T2DM患者的一個(gè)主要特征,高濃度胰島素刺激的氣道上皮細(xì)胞發(fā)生補(bǔ)體通路的激活、TGF-β1水平升高,均提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生[19]。Singh等人的研究中,高胰島素誘導(dǎo)的小鼠模型肺部可見細(xì)胞外基質(zhì)和膠原蛋白沉積,并通過磷酸肌醇-3 -激酶/蛋白激酶 B-β-連環(huán)蛋白途徑促進(jìn)EMT和纖維化[20]。此外,以胰島素絕對缺乏為特征的1型糖尿病是肺纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。研究也證明,胰島素可通過糾正高血糖并下調(diào)糖尿病大鼠的STAT3或CTGF表達(dá)而減慢肺纖維化進(jìn)展[22]。因而,胰島素水平的高低在肺纖維化中的作用尚存在爭議。

5 高脂血癥

糖尿病患者以體型肥胖,血脂指標(biāo)異常多見,這可能與胰島素抵抗導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,機(jī)體肝臟脂肪生成增加、抑制游離脂肪酸生成作用下降,導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和反應(yīng)性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生[6]。研究表明,與單純ILD組相比,T2DM合并ILD組患者的甘油三酯、總膽固醇水平和脂肪肝顯著升高[6]。同時(shí),胰島素抵抗與高脂血癥相互作用,高脂血癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗的物質(zhì)。增大的脂肪細(xì)胞可分泌過量激素和細(xì)胞因子,包括瘦素、游離脂肪酸、白介素-6、血管緊張素原等,作用于胰島素靶組織,促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生[23]。在趙清[23]的研究中,動物經(jīng)高脂飼養(yǎng)后可復(fù)制為胰島素抵抗模型,進(jìn)一步引起氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛(MDA)增多、抗氧化物質(zhì)SOD減少,能導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。因此,伴有高脂血癥的T2DM患者氧化應(yīng)激程度明顯增加。目前,血脂與糖尿病導(dǎo)致的肺纖維化的相關(guān)性研究較少,我們推測,2型糖尿病患者高脂血癥導(dǎo)致的氧化應(yīng)激可能是并發(fā)肺纖維化的危險(xiǎn)因素。

6 自主神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變(DN)是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一,甚至發(fā)生于糖尿病前期,與死亡率增加和生活質(zhì)量降低相關(guān)。而糖尿病自主神經(jīng)病變是指除外其它周圍神經(jīng)病變的原因后,在糖尿病或其前期代謝紊亂的情況下發(fā)生的自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[24]。研究表明,長期高血糖、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、AGEs累積等機(jī)制被認(rèn)為在糖尿病自主神經(jīng)病變中起關(guān)鍵作用[25]。慢性高血糖可導(dǎo)致肺自主神經(jīng)病變,主要表現(xiàn)為氣道口徑增加、纖毛清除率降低、對缺氧的通氣反應(yīng)受損等[26]。此外,糖尿病可影響肺血管張力,進(jìn)而導(dǎo)致膈神經(jīng)病變損傷呼吸肌(尤其是膈肌)的收縮功能,肺容積減少,并加速糖尿病患者限制性通氣功能障礙的發(fā)生發(fā)展[26]。綜上,高血糖可影響肺自主神經(jīng)及其支配的呼吸肌的功能,導(dǎo)致肺通氣功能不同程度降低,從而影響患者生活質(zhì)量。

7 其他

ILD的病理改變包括肺間質(zhì)、肺泡間隔纖維增生及胸膜肥厚、粘連,這也解釋了ILD患者肺功能損害以較顯著的彌散功能障礙以及輕度的限制性通氣功能障礙為主[27]。研究表明,糖尿病患者限制性肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高1.6倍,相比之下,阻塞性肺功能損害的風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加[28]。而這種風(fēng)險(xiǎn)的增加除與上述作用機(jī)制相關(guān),還與糖尿病患者中腹型肥胖增加呼吸肌負(fù)荷、膈肌力量和耐力下降、氣道免疫功能降低引發(fā)反復(fù)感染最終氣道重塑等機(jī)制相關(guān)。無疑,糖尿病的存在會加重ILD的限制性通氣功能障礙,然而,由于肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)儲備量大,可耐受其大量喪失而無明顯呼吸困難,因此應(yīng)及早、定期監(jiān)測肺功能。

二、降糖藥物在2型糖尿病并發(fā)間質(zhì)性肺疾病中的應(yīng)用

1 二甲雙胍

二甲雙胍是最常見的口服降糖藥,尤適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。除降糖作用外,其在動物模型中已被證實(shí)具有抗纖維化、抗血管生成、抗炎的特性。研究表明,二甲雙胍的抗纖維化作用與磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)信號途徑激活相關(guān)。AMPK是一種關(guān)鍵的細(xì)胞能量傳感器和代謝調(diào)節(jié)劑,可在缺氧、低水平葡萄糖等特定條件下被激活,具有抗組織重塑功能[29]。在簡悅[30]的研究中,二甲雙胍可以通過調(diào)節(jié)AMPK/ NK-κB信號途徑,抑制博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。有學(xué)者提出,二甲雙胍介導(dǎo)的AMPK通路還可通過抑制NOX4進(jìn)一步抑制TGF-β信號來減輕肺纖維化的發(fā)展[31]。一項(xiàng)基于大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫的研究表明,對T2DM合并IPF患者進(jìn)行二甲雙胍治療后,全因死亡率顯著降低54%[32]。目前,已顯示出臨床療效的抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布因其成本高、不良反應(yīng)等原因,這些藥物未得到充分使用。相比之下,二甲雙胍以經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、用途廣泛且安全等優(yōu)點(diǎn)成為治療肺纖維化的潛在藥物。

2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like pep-tide-1,GLP-1)主要由小腸L細(xì)胞分泌,以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌參與血糖調(diào)節(jié),在緩解氧化應(yīng)激相關(guān)損傷方面顯示出巨大潛力。其受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體,主要分布于胰腺β細(xì)胞中,還可表達(dá)于肺、腎臟、心臟等其它器官中[33]。近年來,不少研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑在糖尿病動物模型中的抗纖維化作用。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠模型中,研究者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過抑制TGF-β1/Smad 通路[34]和Pi3k-AKT通路[35]的激活來減輕小鼠纖維化。另一代表藥物艾塞那肽也被證明可通過抑制MAPK信號通路和BATF/JUN異二聚體的形成來調(diào)節(jié)ECM合成代謝穩(wěn)態(tài)[36]。

3 過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)屬于核激素受體超家族,與配體結(jié)合后可發(fā)揮對炎癥、代謝、細(xì)胞分化等的調(diào)節(jié)作用。PPAR-γ可被以吡格列酮和羅格列酮為代表的噻唑烷二酮類藥物激活,通過增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性而降低血糖,并被證實(shí)在肝臟、腎臟、心臟等多個(gè)器官中發(fā)揮抗纖維化作用。大量研究表明,PPAR-γ可能是通過抑制TGF-β1所誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及膠原的合成作用從而抑制肺纖維化。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠中,經(jīng)羅格列酮干預(yù)后TGF-β1濃度、肺泡炎及纖維化評分均顯著降低[37]。另有報(bào)道指出,羅格列酮可通過增加腫瘤抑制因子PTEN的表達(dá)進(jìn)一步使TGF-β1表達(dá)下調(diào),來減輕百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化[38]。此外,PPAR-γ還可以影響纖溶系統(tǒng)[39]。纖溶酶原激活物抑制劑屬于絲氨酸蛋白水解酶抑制劑家族,其中以PAI-1作用最強(qiáng),在肺纖維化患者的肺泡上皮細(xì)胞中高表達(dá)。在白林林[39]的研究中,羅格列酮可能通過下調(diào)PAI-1增加纖溶系統(tǒng)活性,使得I型和Ⅲ型膠原纖維表達(dá)作用減弱,從而抑制大鼠胚肺成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化及膠原的合成,進(jìn)而延緩肺纖維化進(jìn)程。

三、總結(jié)與展望

2型糖尿病可通過慢性炎癥、氧化應(yīng)激、AGEs累積、高胰島素血癥等機(jī)制單一或共同作用導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化,進(jìn)而損害肺功能,表現(xiàn)為彌散功能減低、限制性通氣障礙。盡管肺不是糖尿病并發(fā)癥的主要靶器官,早期無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀,但研究證明T2DM合并ILD患者預(yù)后較差,因此,應(yīng)有效控制患者血糖水平,進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥因子釋放、減輕氧化應(yīng)激及AGEs累積,延緩肺纖維化進(jìn)展。二甲雙胍、利拉魯肽等多種降糖藥物已被動物實(shí)驗(yàn)證明有抗纖維化作用,但缺乏大量基于人群的隊(duì)列研究,有待于今后的研究明確。同時(shí),定期監(jiān)測肺功能可以早期提示并發(fā)癥的存在,以便臨床醫(yī)師及時(shí)進(jìn)行干預(yù),避免影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。