謝鴻生 劉晶晶 黃曉翔 楊林

據(jù)2022年的全球癌癥報(bào)告統(tǒng)計(jì),癌癥死亡率持續(xù)下降,其中肺癌的死亡率下降最明顯(從1990年到2019年,男性肺癌死亡率下降了56%,從2002年到2019年,女性肺癌死亡率下降了32%),然而肺癌的每年死亡人數(shù)仍高居第一位,診斷及治療肺癌意義重大[1]。隨著臨床開(kāi)展低劑量的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)檢測(cè),檢出肺結(jié)節(jié)乃至早期肺癌的患者日益增多。其中,磨玻璃陰影(Ground-Glass Opacities,GGO)是肺結(jié)節(jié)中的特殊征像。磨玻璃陰影是胸部CT中的一種放射學(xué)表現(xiàn),形態(tài)似磨砂玻璃,表現(xiàn)為密度輕度增高的云霧狀淡薄影或圓形結(jié)節(jié)。這類結(jié)節(jié)可以是彌漫性散生長(zhǎng),也可以聚集在局部,包括邊界清楚和邊界不清的病變,但其密度不足以遮蔽經(jīng)過(guò)其中的支氣管或血管[2]。本文主要闡述肺磨玻璃陰影的特征及研究進(jìn)展,主要包括影像學(xué)、影像組學(xué)及人工智能技術(shù),也涵蓋病理學(xué)等方面,以方便放射及臨床醫(yī)生規(guī)范管理肺結(jié)節(jié)。

一、GGO的影像學(xué)分類

根據(jù)實(shí)性成分的多少,肺結(jié)節(jié)常被分為以下4類:純實(shí)性結(jié)節(jié)(pure solid nodule)、純磨玻璃樣結(jié)節(jié)(pure ground-glass opacities, pGGO)、磨玻璃樣成分為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié)(GGO predominant part-solid nodule, GGO-PSN)、實(shí)性成分為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié)(solid-predominant, PSN)[3]。后兩者亦稱混合性磨玻璃樣結(jié)節(jié)(mixed ground-glass opacities, mGGO)。另外根據(jù)縱隔窗是否可見(jiàn),GGO可分為純磨玻璃結(jié)節(jié),其肺窗和縱隔窗都沒(méi)有實(shí)性成分;異質(zhì)性磨玻璃結(jié)節(jié)(heterogeneous ground-glass nodules,hGGNs),其肺窗有實(shí)性成分,縱隔窗沒(méi)有實(shí)性成分;有真實(shí)實(shí)性成分磨玻璃結(jié)節(jié)(real part-solid nodule,rPSNs),其肺窗和縱隔窗都有實(shí)性成分[4]。

二、GGO的特殊影像在肺腺癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展

1 GGO可估測(cè)肺腺癌的預(yù)后

大量研究證實(shí),GGO與肺腺癌預(yù)后相關(guān)。Fu等對(duì)2010例I期肺癌患者進(jìn)行回顧性分析,分成純磨玻璃成分組、部分實(shí)性成分組和實(shí)性結(jié)節(jié)組共三組,通過(guò)多因素比例風(fēng)險(xiǎn)分析確定各組患者的獨(dú)立預(yù)后因素,發(fā)現(xiàn)缺失GGO是無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。該文指出在I期肺癌患者中,GGO成分的存在是侵襲性病理I期的肺癌患者預(yù)后好的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[5]。Hamada等認(rèn)為無(wú)論肺癌實(shí)體成分的大小如何,GGO成分是I期肺癌患者的真正的預(yù)后決定因素,并提出新型的T描述分類系統(tǒng)(IA:部分實(shí)性腫瘤;IB:≤3cm的實(shí)性腫瘤;IC:3～4cm的實(shí)性腫瘤),可用于患者預(yù)后的分層[6]。Lai等則采用其它影像學(xué)分類,將I期肺癌患者分成純磨玻璃成分組、異質(zhì)性磨玻璃成分組及有真實(shí)實(shí)性成分磨玻璃成分組,發(fā)現(xiàn)rPSNs相比pGGO和hGGNs,其RFS最低(5年數(shù)據(jù):91.9%vs100%vs100%,P<0.001)[4]。此外,Hattori等根據(jù)是否含有GGO成分,將影像提示高代謝的肺癌分成兩組,發(fā)現(xiàn)GGO組和實(shí)性成分組的5年總生存率(overall survival,OS)有顯著差異(83.1%vs59.4%,P<0.001),該文指出即使正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)提示肺癌呈高代謝狀態(tài),合并GGO成分也可提示預(yù)后良好,GGO的存在應(yīng)被視為下一步臨床T分類的重要參數(shù)[7]。

一般來(lái)說(shuō),肺癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括:性別、術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、實(shí)性成分最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及接受術(shù)后輔助化療,而上述風(fēng)險(xiǎn)因素分析的研究提示GGO會(huì)弱化其它不良預(yù)后因素的負(fù)面影響。合并GGO的肺腺癌預(yù)后良好,這與GGO的惰性生長(zhǎng)模式相關(guān)。GGO可近似等同于貼壁樣生長(zhǎng)的腫瘤,侵襲性往往不高[8]。

2 以GGO為基礎(chǔ),通過(guò)CTR值指導(dǎo)肺腺癌的診治

臨床上,腫瘤實(shí)性成分占比(consolidation tumor ratio,CTR)是分析GGO的常用指標(biāo)。需要注意的是,CTR值的計(jì)算為結(jié)節(jié)直徑指標(biāo),不是面積,也不是體積,即實(shí)性成分最大徑/整體腫瘤最大徑。其中,純磨玻璃結(jié)節(jié)CTR=0,純實(shí)性結(jié)節(jié)CTR=1。在第8版TNM指南規(guī)定早期肺癌的T分期中,實(shí)性成分被納入浸潤(rùn)范圍,而磨玻璃成分不計(jì)入分期范圍[9]。

CTR值可用于估測(cè)預(yù)后。Yip等根據(jù)CTR值,將表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌進(jìn)行分組(CTR≤0.8為A組;CTR>0.8為B組),發(fā)現(xiàn)B組的RFS和OS顯著降低。該文指出對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌應(yīng)提出新的分類方法,并表示當(dāng)表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌的CTR值>0.8時(shí),可以近似等同于實(shí)性腫瘤[10]。類似的,Suzuki等回顧性分析最大徑>3cm的含GGO成分的肺癌患者,基于CTR值分為3組(0≤CTR≤0.25為A組;0.25

CTR值也可用于指導(dǎo)手術(shù)方式。日本經(jīng)典研究JCOG0804中,納入314例CTR值≤0.25且腫瘤長(zhǎng)徑≤2cm以內(nèi)的GGO為主型的肺腺癌患者行亞肺葉切除,其中有258例行楔形切除術(shù),56例行肺段切除術(shù)。5年RFS為99.7%(95%CI:98.3%～99.9%)。 Suzuki等定義影像學(xué)上的非浸潤(rùn)性肺癌(腫瘤≤2cm, CTR≤0.25),在保證足夠切緣的情況下(研究定義至少5mm),亞肺葉切除有接近100%的5年RFS,且并發(fā)癥發(fā)生率更低,對(duì)患者的肺功能影響更小[13]。而JCOG0802中納入了總直徑2cm以內(nèi),而且CTR值>0.5的肺結(jié)節(jié)共1106例,被隨機(jī)分配接受肺葉切除術(shù)(n=554)或肺段切除術(shù)(n=552)。淋巴結(jié)病理方面,1038例(93.9%)pN0,33例(3.0%)為pN1,32例(3.0%)為pN2。5年OS方面,肺葉切除組91.1%(95%CI,88.4%～93.2%),肺段切除組為94.3%(95%CI,92.1%～96.0%)(HR0.663;95%CI,0.474～0.927;非劣性單側(cè)P<0.001;優(yōu)效性P=0.008)。5年RFS方面,肺葉切除術(shù)組為87.9% (95%CI,84.8～90.3),肺段切除術(shù)組為88.0% (95%CI,85.0～90.4) (HR0.998, 95%CI,0.753～1.323)。該實(shí)驗(yàn)顯示早期肺癌的肺段切除術(shù)在總生存率上優(yōu)于肺葉切除術(shù)。對(duì)于小尺寸(直徑≤2cm,CTR>0.5)肺癌患者,肺段切除術(shù)應(yīng)該作為標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)術(shù)式[14]。

綜上,在合并GGO的肺腺癌群體中,CTR是一個(gè)非常重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。CTR值可以對(duì)GGO分層管理,對(duì)于CTR>0.5的肺結(jié)節(jié),提示侵襲性高,遠(yuǎn)期生存相對(duì)更差,臨床醫(yī)生可以采取更加積極的治療手段。CTR值還可以作為手術(shù)方式的參考值。另外,關(guān)于ⅠB～ⅡA期的肺癌患者術(shù)后是否行輔助化療爭(zhēng)議已久,其影響因素的研究集中在微小殘留病變(minimal residual disease,MRD)表達(dá)水平、術(shù)前及術(shù)后CEA水平以及影像學(xué)數(shù)據(jù)。其中MRD陽(yáng)性、術(shù)后CEA水平升高以及影像提示肺癌有進(jìn)展等指標(biāo)有望作為ⅠB～ⅡA期的肺癌輔助化療的依據(jù),而CTR值提示侵襲性以及預(yù)后的作用或許可以成為影像方面的重要補(bǔ)充。

3 GGO可輔助診斷多原發(fā)肺癌

多原發(fā)肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)是指同一個(gè)體,同時(shí)或先后發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的原發(fā)性肺癌,部位可在同側(cè)肺或?qū)?cè)肺組織,組織學(xué)類型可以相同或不同[15]。其中腺癌是最常見(jiàn)的原發(fā)性肺癌組織學(xué)類型。MPLC與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrapulmonary metastasis, IM)經(jīng)常相互鑒別。多原發(fā)肺癌早期診治并手術(shù)切除主要病灶,患者術(shù)后恢復(fù)效果良好,而肺內(nèi)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為屬于晚期病變,多采取化療及靶向治療等非手術(shù)手段[16]。

Matsunaga等將ⅠA期的多發(fā)肺癌分成兩組(A組:至少有1個(gè)肺癌含有GGO成分;B組:所有肺癌均為實(shí)性成分),通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析顯示,A組獨(dú)立預(yù)測(cè)總生存率良好(HR=0.165,95%CI:0.041～0.672),A組和B組3、5年總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96.3%/92.2%vs70.0%/60.0%,P<0.001)。該文認(rèn)為至少存在一個(gè)具有GGO成分和臨床N0的腫瘤,可定義為放射學(xué)上的MPLC,應(yīng)排除在傳統(tǒng)的多發(fā)性肺癌概念之外,因?yàn)樗哂蟹浅：玫念A(yù)后[17]。類似的,Zhang等將多個(gè)肺腫物的病例設(shè)定為三個(gè)實(shí)驗(yàn)組,第一組結(jié)節(jié)均含有GGO成分,第二組為一個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)加一個(gè)或多個(gè)含GGO成分的結(jié)節(jié),第三組為多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)伴或不伴含GGO成分的結(jié)節(jié),發(fā)現(xiàn)多發(fā)實(shí)性腫瘤是RFS降低和總生存率差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

綜上,合并GGO的多發(fā)性肺癌應(yīng)歸類為多原發(fā)肺癌,而多發(fā)實(shí)性腫瘤應(yīng)歸為中晚期疾病,診斷更傾向于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。

三、GGO在影像組學(xué)和人工智能方面的進(jìn)展

1 概述

2012年Kumar等提出影像組學(xué)概念,指從影像(CT、PET-CT等)中提取有價(jià)值的影像數(shù)據(jù),分割腫瘤、提取特征和建立模型,利用統(tǒng)計(jì)學(xué)或計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的方法,篩選出最有價(jià)值的影像學(xué)特征,來(lái)協(xié)助臨床疾病診治[19]。其基本研究流程為:(1)獲取影像數(shù)據(jù);(2)分割患者圖像中的感興趣區(qū)域(region of interest,ROI);(3)提取和整合圖像信息;(4)建立影像數(shù)據(jù)庫(kù)及模型[20]。一經(jīng)提出,便在多種疾病的研究中廣泛應(yīng)用,目前已經(jīng)應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、阿爾茨海默病以及結(jié)直腸癌的診療實(shí)踐中[21-24]。由于人工智能技術(shù)(artificial intelligence,AI)的發(fā)展,傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)無(wú)法識(shí)別的小結(jié)節(jié)甚至微小結(jié)節(jié)越來(lái)越多地被檢出[25-26]。這些基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的技術(shù)可以更加準(zhǔn)確地判斷肺結(jié)節(jié)的大小以及良惡性[27-28]。Qiu等建立并驗(yàn)證了一種基于CT紋理特征和臨床信息的諾模圖,其受試者操作特征曲線下面積(area under curve,AUC)為0.849,可用于區(qū)分臨床IA期肺腺癌的病理侵襲性,并有可能用于指導(dǎo)手術(shù)范圍[29]。

2 GGO良惡性的鑒別

為探討CT紋理分析參數(shù)能否預(yù)測(cè)GGO的惡性程度和生長(zhǎng)趨勢(shì),Sun等回顧性分析86例病人共89個(gè)肺結(jié)節(jié)(其中有42個(gè)純磨玻璃樣結(jié)節(jié)和47個(gè)部分實(shí)性結(jié)節(jié)),分別測(cè)量均勻性、平均值、熵值及能量等4個(gè)紋理參數(shù)。結(jié)果顯示,惡性結(jié)節(jié)的熵值更大,能量更小;對(duì)于pGGO,均勻性越低越可能提示惡性結(jié)節(jié)[30]。

3 預(yù)測(cè)GGO的侵襲性及病理分型

術(shù)前判斷GGO侵襲性或病理分型可用于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)測(cè)預(yù)后。應(yīng)用影像組學(xué)可簡(jiǎn)便判斷GGO的侵襲性。Zhao等納入542例肺GGO病人,共626個(gè)病灶(非侵襲性腺癌202個(gè),侵襲性腺癌424個(gè)),所有的GGO被分成訓(xùn)練集(n=334)和驗(yàn)證集(n=292),提取了475個(gè)影像組學(xué)特征;基于訓(xùn)練集中的多變量回歸,用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection Operator, LASSO)構(gòu)建了放射組學(xué)特征?；诙嘧兞縇ogistic回歸模型,在訓(xùn)練集中建立了放射組學(xué)諾模圖,得出訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC分別為0.716和0.707。結(jié)果表明影像組學(xué)與平均CT值相結(jié)合可以術(shù)前預(yù)測(cè)GGO的侵襲性[31]。

4 預(yù)測(cè)GGO的基因表型

一般來(lái)說(shuō),GGO與表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)突變是相關(guān)的,但突變的類型可能由于人種、分組方法及測(cè)量手段的不同而不同。Kobayashi等研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)EGFR突變的GGO,其體積生長(zhǎng)和實(shí)性成分增長(zhǎng)更快[32]。Yang等回顧性分析了467例肺GGO病人,其中300例表達(dá)EGFR突變,該研究共提取1063個(gè)影像組學(xué)特征,其中43個(gè)特征是關(guān)鍵的診斷因子,并用隨機(jī)森林法建立模型預(yù)測(cè)基因突變。結(jié)果顯示訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為 0.831 和 0.789,表明影像組學(xué)特征可能有助于預(yù)測(cè)病人EGFR的表達(dá)狀態(tài)并進(jìn)一步確定GGO的治療策略[33]。

需要注意的是,影像組學(xué)和人工智能可以成為診斷肺癌的有效工具,但由于所涉及的結(jié)構(gòu)和參數(shù)較為復(fù)雜,以及可能出現(xiàn)過(guò)擬合問(wèn)題,還需要更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。

四、GGO的病理學(xué)和影像學(xué)特征

GGO的形成可能與肺泡上皮增生、肺泡間隙增厚、肺泡氣體減少、細(xì)胞數(shù)量增多或局部液體增多有關(guān)[34]。多種病理類型的肺部疾病影像學(xué)可表現(xiàn)為GGO,可以是惡性病變,如微浸潤(rùn)性肺腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸潤(rùn)性肺腺癌(invasive adenocarcinoma,IA)等,也可以是癌前病變,如非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、或者炎癥和纖維化等其它良性病變[35]。

影像方面,按照GGO的邊緣形態(tài),GGO的形狀特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。其中,出現(xiàn)分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內(nèi)凹征的GGO更可能是惡性病變。浸潤(rùn)前病變?cè)谟跋駥W(xué)上多表現(xiàn)為邊緣光滑,微浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌多表現(xiàn)為分葉狀、針狀結(jié)節(jié)或空氣支氣管征象[36-37]。

以往認(rèn)為,影像學(xué)上的GGO與病理學(xué)診斷無(wú)法一一對(duì)應(yīng)。學(xué)者們正在努力尋找兩者的關(guān)聯(lián)度。相關(guān)研究不多,但可以肯定的是,含有GGO成分的肺癌多數(shù)集中在惡性程度低的病理類型[38]。

五、GGO在其它類型肺癌方面的進(jìn)展

許多研究集中于影像學(xué)表現(xiàn)為GGO的肺腺癌,很少有關(guān)于含有GGO的肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌及其它類型肺癌等方面的研究?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是,GGO在其中指導(dǎo)預(yù)后及治療手段有重要作用。

六、GGO在肺癌診療中應(yīng)用的局限性

目前GGO的影像學(xué)特征是臨床判斷肺癌預(yù)后的重要因素,但還無(wú)法作為診治的金標(biāo)準(zhǔn),其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步探究。界定重要影像學(xué)特征的預(yù)測(cè)閾值尚未達(dá)成共識(shí)。例如,關(guān)于CTR值的測(cè)定主要依賴于人工測(cè)量,尤其是在測(cè)量一些實(shí)性成分較少的GGO時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)一些模棱兩可的臨界情況,與實(shí)際值有一定誤差。各個(gè)研究機(jī)構(gòu)對(duì)直徑計(jì)算要求CT的窗寬、窗位及掃描層數(shù)等爭(zhēng)論不一,需要統(tǒng)一且實(shí)用的計(jì)算公式。

七、總結(jié)

本文將目前關(guān)于GGO的研究進(jìn)展做了一個(gè)簡(jiǎn)單的綜述,重點(diǎn)集中在影像學(xué)方面,因其具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性、經(jīng)濟(jì)成本低等優(yōu)勢(shì)。GGO的存在提示肺癌患者預(yù)后良好。CTR值的加入可以對(duì)GGO進(jìn)一步分層管理。GGO還可用于鑒別多原發(fā)肺癌。此外,影像組學(xué)和人工智能技術(shù)通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)肺癌的影像學(xué)特征并評(píng)估其侵襲性,可用于后續(xù)預(yù)后和診療建議。總之,將來(lái)會(huì)有更多的研究者共享臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)論,使GGO的診治更加規(guī)范。