商永芳　楊穎　李盈　林青　王曄　張方華

［摘要］目的報(bào)道3例使用達(dá)格列凈導(dǎo)致酮癥酸中毒的病例并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，以提高該藥的臨床應(yīng)用安全性。方法回顧性分析2019年9月—2020年3月青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治，應(yīng)用達(dá)格列凈后出現(xiàn)酮癥酸中毒的3例病人，結(jié)合文獻(xiàn)探討發(fā)生酮癥酸中毒的原因及病人的臨床特點(diǎn)。結(jié)果3例糖尿病病人有2例為初次使用達(dá)格列凈，1例病人用藥數(shù)月，3例病人均合并使用胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，發(fā)生酮癥酸中毒時(shí)癥狀不明顯，易于漏診、誤診。結(jié)論應(yīng)用達(dá)格列凈病人需注意酮癥酸中毒的發(fā)生，尤其與GLP-1受體激動(dòng)劑合用時(shí)。

［關(guān)鍵詞］鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；糖尿病酮癥酸中毒；藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)；病例報(bào)告

［中圖分類號(hào)］R977.15;R587.22［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B［文章編號(hào)］2096-5532（2023）03-0439-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.104［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20230808.0909.002;2023-08-0908：32：41

THREE CASES OF EUGLYCEMIC DIABETIC KETOACIDOSIS INDUCED BY DAPAGLIFLOZIN AND LITERATURE REVIEW SHANG Yongfang， YANG Ying， LI Ying， LIN Qing， WANG Ye， ZHANG Fanghua （Department of Endocrinology， Affi-liated Qingdao Central Hospital， Qingdao University， Qingdao 266042， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo improve the safety of dapagliflozin in clinical application by reporting three cases of euglycemic diabetic ketoacidosis caused by dapagliflozin and reviewing the literature. MethodsThree patients with diabetes who experienced ketoacidosis after administration of dapagliflozin in the Department of Endocrinology of Qingdao Central Hospital from September 2019 to March 2020 were analyzed retrospectively. According to clinical data and literature review， the causes of ketoacidosis and the clinical characteristics of these patients were analyzed. ResultsAmong the three patients with diabetes， two patients were treated with dapagliflozin for the first time， and one patient was treated for several months. All the three patients were treated in combination with glucagon-like peptide 1 （GLP-1） receptor agonist. The symptoms of ketoacidosis were not obvious， and missed diagnosis and misdiagnosis can easily occur. ConclusionAttention should be paid to the occurrence of ketoacidosis in patients with diabetes administrated dapagliflozin， especially when combined with GLP-1 receptor agonist.

［KEY WORDS］sodium-glucose transporter 2 inhibitors; diabetic ketoacidosis; drug-related side effects and adverse reactions; case reports

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑是一類新型的降糖藥物，主要作用于腎小管的SGLT-2，阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，從而達(dá)到降低血糖水平的目的[1-2]。達(dá)格列凈于2017年3月在我國(guó)上市，是我國(guó)首個(gè)獲批上市的SGLT-2抑制劑。達(dá)格列凈除具有顯著的降糖效果[3]，還可以降低射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭病人的全因病死率及減少糖尿病病人的腎臟終點(diǎn)事件[4-6]。隨著達(dá)格列凈心力衰竭適應(yīng)證獲批，適應(yīng)證人群進(jìn)一步擴(kuò)大，其應(yīng)用前景廣闊，但臨床用藥安全性頗受臨床醫(yī)生關(guān)注[7-8]。由于達(dá)格列凈在我國(guó)上市時(shí)間短，缺乏大樣本臨床真實(shí)的安全性數(shù)據(jù)，且個(gè)案報(bào)道較少。王育苗等[7]于2020年檢索了國(guó)內(nèi)外5個(gè)平臺(tái)的數(shù)據(jù)，在納入的15例發(fā)生不良反應(yīng)病例中就有5例發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。鑒于此，本文介紹我院3例使用達(dá)格列凈后出現(xiàn)酮癥酸中毒的病人，并進(jìn)行原因分析，以期為以后該藥的臨床安全用藥提供參考。

1病例報(bào)告

例1，女，35歲。于2019年9月19日因“發(fā)現(xiàn)高糖血癥2年，皮膚瘙癢1 d”收入本院內(nèi)分泌科。入院時(shí)糖化血紅蛋白9.7%，隨機(jī)血糖13.4 mmol/L，入院診斷為“2型糖尿病、食管平滑肌瘤術(shù)后、慢性蕁麻疹、高血壓（2級(jí)，極高危）”。病人2年前行食管平滑肌瘤手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖升高，既往未曾應(yīng)用降糖藥物。病人身高150 cm，體質(zhì)量68 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）30.2 kg/m²。入院后肝腎功、甲狀腺功能、血常規(guī)檢查均正常，空腹血糖（FBG）13.3 mmol/L，空腹連接肽（C肽）2.29 μg/L，尿糖（+++），尿酮體（-），尿蛋白（+）。入院后給予達(dá)格列凈10 mg每日1次口服，聯(lián)合利拉魯肽0.6 mg每日1次皮下注射降糖治療。病人用藥后出現(xiàn)食欲減退，無(wú)惡心、嘔吐，進(jìn)食量減少至平日進(jìn)食量的70%左右。于2019年9月23日查尿糖（++++），尿酮體（+++），F(xiàn)BG 8.0 mmol/L，餐后血糖在5～8 mmol/L之間；病人無(wú)惡心、嘔吐等癥狀。當(dāng)日復(fù)查尿糖（++++），尿酮體（++++）；血?dú)夥治觯簆H值7.25，實(shí)際碳酸氫根8.8 mmol/L，陰離子間隙21 mmol/L，實(shí)際堿剩余-15.9 mmol/L。給予停用達(dá)格列凈、利拉魯肽，靜脈補(bǔ)液，靜脈應(yīng)用胰島素降糖。次日復(fù)查血?dú)夥治觯簆H值7.31，實(shí)際碳酸氫根13.6 mmol/L，陰離子間隙15 mmol/L，實(shí)際堿剩余-10.8 mmol/L。2019年9月24日出現(xiàn)惡心，無(wú)嘔吐。2019年9月25日復(fù)查尿糖（+++），尿酮體（-）。于2019年9月27日病人惡心癥狀消失。出院時(shí)給予磷酸西格列汀片100 mg每日1次口服；阿卡波糖50 mg每日3次口服降糖治療。

例2，女，64歲。于2019年9月8日因“頭暈4 d”收入本院神經(jīng)內(nèi)科。病人入院時(shí)行走有搖晃感，既往糖尿病史10余年，高血壓病史20余年。顱腦核磁共振成像（MRI）示左側(cè)橋臂急性或亞急性腦梗死，入院診斷為“腦梗死、2型糖尿病和高血壓”。入院后給予阿卡波糖50 mg每日3次口服，門冬胰島素30早餐前20 U、晚餐前20 U，每日2次皮下注射降糖治療。病人身高155 cm，體質(zhì)量69 kg，BMI為28.7 kg/m²。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能、甲狀腺功能、血常規(guī)均正常，F(xiàn)BG 16.6 mmol/L，C肽0.94 μg/L，尿糖（+++），酮體（-）。于2019年9月17日請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，停用上述降糖方案，調(diào)整為達(dá)格列凈10 mg 每日1次口服，利拉魯肽0.6 mg每日1次皮下注射，地特胰島素26 U每日1次皮下注射。2019年9月20日出院。病人于2019年9月23日出現(xiàn)惡心，食欲差，進(jìn)食量減少，約為平日進(jìn)食量50%。2019年9月26日出現(xiàn)嘔吐，遂于我院急診就診，查隨機(jī)血糖10.8 mmol/L，尿糖（+++），尿酮體（+++）；血?dú)夥治觯簆H值7.30，實(shí)際碳酸氫根16.2 mmol/L，陰離子間隙17 mmol/L，實(shí)際堿剩余-10.1 mmol/L。以“糖尿病酮癥酸中毒”收入我院內(nèi)分泌科。暫停達(dá)格列凈、利拉魯肽及地特胰島素，給予靜脈補(bǔ)液、皮下泵入胰島素降糖治療，于當(dāng)日22：00復(fù)查尿酮體（-），尿糖（+++），次日復(fù)查尿酮體仍為陰性，未再嘔吐，惡心減輕。出院時(shí)給予賴脯胰島素25早餐前24 U、晚餐前20 U每日2次皮下注射治療。

例3，女，38歲。于2020年2月3日因“停經(jīng)9+5 d，要求流產(chǎn)”收入我院產(chǎn)科。入院時(shí)糖化血紅蛋白12.7%，隨機(jī)血糖10.4 mmol/L，入院診斷為“早孕、2型糖尿病、冠心病、陳舊性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后、高血壓”。病人10年前妊娠期間診斷為糖尿病，孕期行胰島素皮下注射治療，產(chǎn)后口服藥聯(lián)合胰島素降糖。5月前開始應(yīng)用達(dá)格列凈10 mg每日1次口服，阿卡波糖50 mg每日3次口服，利拉魯肽0.6 mg每日1次皮下注射，地特胰島素12 U每日1次皮下注射降糖治療。此次入院前2 d出現(xiàn)惡心、嘔吐，食欲差，進(jìn)食量減少，約為平日進(jìn)食量40%，自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，于我院產(chǎn)科就診，以“2型糖尿病合并妊娠”收入產(chǎn)科病房。病人身高160 cm，體質(zhì)量69 kg，BMI 26.9 kg/m²。入院當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、甲狀腺功能、血常規(guī)、B型鈉尿肽均正常；FBG 10.4 mmol/L，空腹C肽1.19 μg/L，尿糖（++++），尿酮體（++++）。入院當(dāng)日血?dú)夥治觯簆H值7.25，實(shí)際碳酸氫根8.3 mmol/L，陰離子間隙22 mmol/L，實(shí)際堿剩余-16.5 mmol/L。以“糖尿病酮癥酸中毒”轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科病房，給予停用達(dá)格列凈、利拉魯肽及阿卡波糖和地特胰島素，予以靜脈補(bǔ)液、賴脯胰島素皮下泵入降糖治療。次日復(fù)查尿糖（+++），尿酮體（+++）。復(fù)查血?dú)夥治觯簆H值7.34，實(shí)際碳酸氫根11.9 mmol/L，陰離子間隙14 mmol/L，實(shí)際堿剩余 -11.8 mmol/L。2020年2月6日復(fù)查尿糖（+++），尿酮體（-），仍感惡心，無(wú)嘔吐。病人行流產(chǎn)術(shù)手術(shù)，出院時(shí)給予病人賴脯胰島素25 早餐前18 U、晚餐前14 U每日2次皮下注射降糖治療。

2討論

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病的急性并發(fā)癥，發(fā)作時(shí)病人血糖?！?13.9 mmol/L，多發(fā)生于1型糖尿病病人。與經(jīng)典的糖尿病酮癥酸中毒不同，SGLT-2 抑制劑引起酮癥酸中毒時(shí)，病人血糖常<13.9 mmol/L，為非高糖血癥性酮癥酸中毒（eDKA）[8]。2017年，PEREYRA等[9]報(bào)道了1例17歲1型糖尿病病人在口服達(dá)格列凈后發(fā)生了eDKA。其后陸續(xù)有2型糖尿病病人應(yīng)用達(dá)格列凈后出現(xiàn)eDKA的報(bào)道[10-13]。本文3例病人發(fā)生酮癥酸中毒時(shí)血糖均＜13.9 mmol/L，且病例1首先出現(xiàn)了尿酮體陽(yáng)性，次日出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，起病隱匿，容易漏診或誤診。

SGLT-2抑制劑所致的糖尿病酮癥酸中毒，血糖水平不高，多為eDKA，是藥物罕見(jiàn)副作用，臨床容易漏診及誤診。SGLT-2抑制劑所致酮癥酸中毒機(jī)制尚不明，可能與以下幾方面有關(guān)。①SGLT-2抑制劑促進(jìn)尿糖排泄，使每日排糖量達(dá)80～120 g[14]，體內(nèi)葡萄糖呈負(fù)平衡，脂肪分解加速，促進(jìn)脂肪酸氧化和酮體生成。②應(yīng)用SGLT-2抑制劑的病人中，血清胰高血糖素水平升高，胰島素水平下降，胰島素/胰高血糖素比值下降，促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化和酮體生成增加[15]。③SGLT-2抑制劑使腎臟排泄酮體減少，血酮體將進(jìn)一步升高，在酮體濃度達(dá)到一定程度后，出現(xiàn)酸堿平衡紊亂，發(fā)生酮癥酸中毒。④SGLT-2 抑制劑產(chǎn)生水和鈉負(fù)平衡，容易出現(xiàn)血容量不足[16]，特別是在惡心、嘔吐和攝入不足的情況下，血容量進(jìn)一步下降，引起胰高血糖素、皮質(zhì)醇和腎上腺素的升高，進(jìn)而增加了胰島素抵抗，脂肪分解和酮體生成，加重酮癥酸中毒。⑤SGLT-2抑制劑所致eDKA，發(fā)生時(shí)血糖水平不高（<13.9 mmol/L），病人及接診醫(yī)師都易忽視酮癥酸中毒的存在，易漏診及誤診。當(dāng)與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí)，病人出現(xiàn)食欲減退、惡心，臨床醫(yī)生可能認(rèn)為是GLP-1受體激動(dòng)劑引起的胃腸道不良反應(yīng)而忽視，導(dǎo)致延誤診斷，酮癥酸中毒進(jìn)一步加重。

2016年，BOBART等[17]報(bào)道了1例2型糖尿病女性病人，應(yīng)用卡格列凈與利拉魯肽治療，在整容術(shù)后第2天出現(xiàn)了酮癥酸中毒。本文報(bào)道的3例病人均為達(dá)格列凈與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用，出現(xiàn)酮癥酸中毒時(shí)血糖<13.9 mmol/L，為eDKA。2019年，蘆志偉等[18]報(bào)道了22例應(yīng)用SGLT-2 抑制劑致eDKA的病人，發(fā)病時(shí)病人血糖中位數(shù)是13.6 mmol/L。病人多是應(yīng)用SGLT-2后1個(gè)月出現(xiàn)了酮癥酸中毒，絕大部分存在誘因，如胰島素減量或停藥、飲食不規(guī)律及突發(fā)應(yīng)激反應(yīng)等。

本文報(bào)道的3例病人均為達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽），其中例1與例2為初次應(yīng)用達(dá)格列凈與利拉魯肽，1周內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，例3為應(yīng)用達(dá)格列凈與利拉魯肽5月后，因合并妊娠出現(xiàn)早孕反應(yīng)后發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。這3例病人提示臨床聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈，尤其與利拉魯肽合用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)尿常規(guī)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)酮癥。若因各種原因出現(xiàn)食欲差，進(jìn)食少，不能保證飲食攝入量時(shí)可能會(huì)誘發(fā)酮癥，甚至酮癥酸中毒的發(fā)生，如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)、干預(yù)，可能對(duì)病人造成嚴(yán)重后果，臨床需要加以重視。eDKA發(fā)生時(shí)如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，更嚴(yán)重可引起休克甚至死亡。因此，一旦被確診首先應(yīng)立即停藥，并給予補(bǔ)液和糾正電解質(zhì)酸堿代謝紊亂等治療。本文的3例病人出現(xiàn)酮癥酸中毒后，均在第一時(shí)間停用了達(dá)格列凈，并進(jìn)行了積極的治療，酮癥酸中毒在72 h內(nèi)得以及時(shí)完全糾正，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[11-12]。

綜上所述，達(dá)格列凈在臨床應(yīng)用雖然逐漸增多，但應(yīng)用過(guò)程中需注意有發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已就此發(fā)布警告。本文3例病人提示，與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用，更需提高警惕。達(dá)格列凈導(dǎo)致酮癥酸中毒時(shí)，病人血糖水平升高不明顯，臨床癥狀不典型，極易造成誤診或漏診，易導(dǎo)致診斷延誤，從而錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)造成嚴(yán)重后果。因此，臨床應(yīng)用此類藥物時(shí)一定注意用藥安全，如出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，建議病人及時(shí)就診，明確診斷后及時(shí)給予相關(guān)處理。值得注意的是，達(dá)格列凈與GLP-1受體激動(dòng)劑合用時(shí)，出現(xiàn)惡心或嘔吐癥狀，或出現(xiàn)臨床應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，需加強(qiáng)酮體、血pH值的監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并調(diào)整治療，避免重度酮癥酸中毒的發(fā)生，保證用藥安全。

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（本文編輯牛兆山）