李鵬珂，尹小伍

［ 1.錦州醫(yī)科大學研究生培養(yǎng)基地（孝感市中心醫(yī)院），遼寧 錦州 121000；2.武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 孝感 432000 ］

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）為臨床常見急腹癥，是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應，是臨床急危重癥［1］。分為輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis,MAP）、中度重癥急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis,MSAP）和重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），輕型以胰腺水腫為主，而重型則呈現(xiàn)胰腺出血壞死，常繼發(fā)感染、休克、凝血功能異常等，可發(fā)生出血與DIC，最終導致多器官功能衰竭（MODS）［2］。該疾病的總死亡率為2.1%，但在重癥急性胰腺炎（SAP）中，這一比率增加到約20%［3］。國內(nèi)外研究表明，盡早判斷AP患者病情進展并選擇性應用液體復蘇等治療可以有效預防后期可能出現(xiàn)的胰腺出血壞死、器官灌注不足等情況［4,5］，因此，早期識別可能發(fā)展為重癥胰腺炎的患者至關(guān)重要。目前普遍使用炎癥和凝血指標來評估急性胰腺炎的嚴重程度。研究表明，單個指標例如C-反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、CRP 與血清白蛋白比率（C-reactive protein to albumin ratio,CAR）和D-二聚體（D-dimer）已被證實可用于預測SAP［6］。因此本研究擬在通過回顧性研究分析孝感市中心醫(yī)院急性胰腺炎患者的臨床資料，探討CAR、D-二聚體單獨與聯(lián)合檢測在預測重癥胰腺炎方面的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過電子病歷系統(tǒng)收集整理患者住院資料，對2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日于孝感市中心醫(yī)院住院的急性胰腺炎患者進行了回顧性分析。依據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南（2019 年，沈陽）》，將患者分為非重癥組（包括MAP 患者及MSAP 患者）和重癥組（即SAP 患者）。納入標準包括：①符合AP 的診斷標準；②本研究所有患者均為AP 發(fā)病48 h 內(nèi)的患者且臨床資料均在發(fā)病48 h 內(nèi)獲得。排除標準包括：①臨床資料不完整；②診療時間<2 d；③伴有嚴重心腦血管疾病、肝臟和腎臟疾??；④有實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤或器官移植術(shù)后口服免疫抑制劑者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、既往病史（高血壓病、糖尿病、冠心?。嬀剖?、住院時長、合并癥、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(shù)（bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP）評分等；所有入院患者入院24 h 內(nèi)即完善相關(guān)實驗室檢查包括血清淀粉酶、脂肪酶、CRP、血肌酐、血尿素氮、血清白蛋白等實驗室指標，并計算CAR 值。

1.2.2 病情評價 依據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》（2019 年，沈陽）對急性胰腺炎患者采用修訂版亞特蘭大分類標準（revised Atlanta classification,RAC）進行分級：MAP（不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥）；MSAP［伴有一過性的器官衰竭（48 h 內(nèi)可以恢復），或伴有局部或全身并發(fā)癥］和SAP［伴有持續(xù)（>48 h）的器官功能衰竭］。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25,P75）］表示，組間比較采用Kruskal-wallis 秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。選擇單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學意義的變量一并納入Logistic 回歸分析模型中，篩選出發(fā)生非輕癥組的獨立影響因素。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析截斷值，分別計算靈敏度和特異度。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MAP、MSAP 及SAP 患者常規(guī)臨床資料特征比較

本研究共納入246 例患者，對MAP、MSAP及SAP 患者的一般臨床資料（性別、年齡、體重指數(shù)）進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組患者的年齡、性別、既往病史及病因差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），見表1。

表1 MAP、MSAP 及SAP 患者常規(guī)臨床資料特征比較

2.2 重癥組和非重癥組患者入院時生命體征及首次實驗室指標的比較

重癥組和非重癥組入院時生命體征及首次實驗室指標研究結(jié)果如表2 所示。兩組患者入院時的心率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而體溫和呼吸頻率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組中性粒細胞百分比（Neu%）、中性粒細胞（Neutrophil）、D-二聚體、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、血肌酐、C 反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、白蛋白（albumin,ALB）、空腹血糖（glu）及C-反應蛋白/清蛋白比值（CAR）比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；白細胞計數(shù)（white blood cell count,WBC）、淋巴細胞（lymphocyte）、血淀粉酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血脂肪酶及總膽紅素比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表2 重癥組和非重癥組入院時生命體征及首次實驗室檢驗結(jié)果比較 ［M（P25,P75）］

2.3 急性胰腺炎病情嚴重程度預測的多因素Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生SAP 為因變量，將患者常規(guī)臨床資料、入院時生命體征及首次實驗室指標結(jié)果中有統(tǒng)計學意義的因素都作為自變量，采用向前逐步條件法建立多因素Logistic 回歸方程，把影響SAP 發(fā)生的因素逐一帶入Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示（見表3），CAR 比值1.302～1.924）、D-二聚體1.317～2.084）均是發(fā)生SAP 的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表3 發(fā)生SAP 的多因素Logistic 回歸分析

2.4 CAR 和D-二聚體與BISAP 評分相關(guān)性分析

將入院CAR 和D-二聚體與BISAP 評分進行Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：入院時CAR 與BISAP 評分呈正相關(guān)（r=0.370,P<0.05），D-二聚體與BISAP 評分呈正相關(guān)（r=0.445,P<0.05）。

2.5 CAR 和D-二聚體兩項指標單獨及聯(lián)合檢測對AP 病情嚴重程度的預測價值

分別以CAR、D-二聚體單獨及兩者聯(lián)合檢測因子為檢驗變量，以發(fā)生重癥組為狀態(tài)變量，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示（見表4 及圖1），CAR 曲線下面積為0.835，預測發(fā)生重癥癥組的95%CI、靈敏度、特異度分別為：0.770～0.901、75.00%、85.9%，靈敏度及特異度均一般；D-二聚體曲線下面積為0.809，預測發(fā)生重癥組的95%CI、靈敏度、特異度分別為：0.731～0.887、80%、71.4%，靈敏度、特異度一般；兩組聯(lián)合曲線下面積為0.891，預測發(fā)生重癥組的95%CI、靈敏度、特異度分別為：0.847～0.936、77.5%、87.4%，靈敏度一般、特異度高；綜上，兩指標聯(lián)合檢測優(yōu)于兩者分別作為獨立作為危險因素的預測價值。CAR、D-二聚體聯(lián)合檢測預測發(fā)生重癥組的曲線下面積（AUC）最大。

圖1 CAR、D-二聚體單獨及聯(lián)合診斷檢測預測發(fā)生SAP 的AUC 曲線圖

表4 CAR、D-二聚體單獨及聯(lián)合診斷比較

3 討論

AP 是多種因素引起的胰腺組織急性炎癥性病變，最常見原因為膽系疾患，其他原因如微血栓、腫瘤、藥物等也較多［7］。國內(nèi)外研究表明，重癥急性胰腺炎還是危害較大的炎癥感染性疾病之一，早期發(fā)病急，進展快，可發(fā)生全身炎癥風暴，繼而發(fā)生多臟器功能衰竭［8-9］；中后期可因局部感染而繼發(fā)全身膿毒血癥，是病死率較高的非腫瘤疾病，嚴重危及生命［10］。目前急性胰腺炎管理的一個重要的階段是確定疾病的嚴重程度并相應地規(guī)劃治療方法，快速有效地識別高危患者并啟動重癥監(jiān)護對于預防嚴重并發(fā)癥并降低死亡率至關(guān)重要［11-12］，因此尋找一個或多個獲取便捷、價格低廉、可以早期預測急性胰腺炎嚴重程度的臨床指標十分必要，本研究是一個單中心觀察性回顧性研究，旨在探討D-二聚體聯(lián)合CAR 在急性胰腺炎嚴重程度預測方面的價值。

本研究結(jié)果顯示，重癥組入院D-二聚體、CAR 水平相較于非重癥組顯著升高。早期研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在一定程度上可以預測急性胰腺炎的病情程度［13-16］，CAR 是一種新型的血清標志物，多個專家學者已經(jīng)證實其在急性心血管疾病、急性腎損傷、惡性腫瘤、感染性炎癥等疾病方面的應用價值［17-19］，目前應用于急性胰腺炎嚴重程度預測的研究較少。胰腺小葉內(nèi)動脈及其分支屬于終末動脈，這種解剖特點決定了胰腺組織對缺血的敏感程度高，微循環(huán)障礙是導致胰腺缺血壞死的重要原因。結(jié)合急性胰腺炎的病理生理特點，隨著AP 患者病情進展可引起炎癥級聯(lián)反應，炎癥介質(zhì)促使血液呈高凝狀態(tài)，凝血因子大量消耗，隨后激活纖溶系統(tǒng)，血液從高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍隣顟B(tài)，凝血指標出現(xiàn)異常，且血液的高凝狀態(tài)，導致微循環(huán)淤滯，出現(xiàn)微血栓，細胞缺血缺氧、代謝障礙，誘發(fā)的炎性介質(zhì)得到充分釋放，如果病情進一步惡化，出現(xiàn)腹腔室隔綜合征和全身炎癥反應綜合征，可繼發(fā)多臟器功能衰竭［20］。D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)和纖溶酶作用下的特異性降解產(chǎn)物，反映纖維蛋白的溶解功能，是繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進的特異性指標［21］。本次研究結(jié)合炎癥指標及凝血功能兩個方面聯(lián)合預測急性胰腺炎嚴重程度。KONG 等［22］發(fā)現(xiàn)SAP 患者血清D-二聚體水平在發(fā)病后開始增加，入院24 h 內(nèi)變化最為顯著，第4 天達到峰值。ZHANG 等［23］分析334 名AP 患者后發(fā)現(xiàn)入院時的D-二聚體和平均D-二聚體可以區(qū)MAP 患者與MSAP 和SAP 患者，這與本次研究結(jié)果一致，可能與D-二聚體促進細胞因子的釋放，加劇胰腺微循環(huán)障礙，促進胰腺組織彌漫性微血栓形成，導致胰腺壞死，增加感染和出血的風險，誘發(fā)器官功能障礙有關(guān)，可以作為SAP 的預測指標之一。

文獻報道，CRP 可以反映機體的炎癥狀態(tài)，白蛋白能很好地反應人體的營養(yǎng)狀態(tài)。CRP 是常見的由肝臟合成的陽性急性期反應蛋白，通常在炎癥反應或感染后4～6 h 內(nèi)出現(xiàn)升高，由于其對炎癥反應的特異度和靈敏度較高，通常用于炎癥和感染預后的判斷。急性胰腺炎患者早期CRP 水平的升高預示著局部炎癥較重或出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS）的概率增加。而白蛋白是由肝臟合成的陰性急性相反應物，在炎癥過程中其血液中的水平降低。既往研究表明，白蛋白與炎癥嚴重程度、疾病預后和死亡率有關(guān)，可能與炎癥及營養(yǎng)不良有關(guān)，營養(yǎng)不良可影響炎癥的恢復，炎癥也可誘發(fā)機體的營養(yǎng)不良，兩者整合可以更好地用于對疾病的診斷、預后及療效檢測等。研究表明，CAR 表明機體炎癥反應程度及患者的營養(yǎng)狀態(tài)情況，在反映疾病的嚴重程度及預后方面優(yōu)于NLR、PLR 等的炎性標志物［6，24］。本研究結(jié)果顯示，重癥組入院時CAR、D-二聚體相較于輕癥組顯著升高，重癥組及非重癥組兩組患者的上述指標比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。經(jīng)Spearman 分析，本研究發(fā)現(xiàn)入院CRP、D-二聚體水平與BISAP 評分顯著相關(guān)。在60 例的AP 的一項前瞻性研究中，BISAP 可以很好地預測AP 的嚴重程度、器官衰竭和死亡，和APACHE II 效能相似，但優(yōu)于Ranson評分［25-26］。本研究進一步通過ROC 曲線分析以上兩個指標單獨或聯(lián)合檢測應用于重癥胰腺炎的診斷能力，結(jié)果表明，上述指標單獨或聯(lián)合應用對重癥胰腺炎都存在一定的預測價值，在臨床應用中，聯(lián)合監(jiān)測這些指標有助于對病情的判斷及疾病預后的評估。

本研究的局限性主要包括以下三個方面：一是回顧性、單中心、小樣本研究，僅納入首發(fā)急性胰腺炎患者。二是僅收集入院后首次CRP、D-二聚體等數(shù)據(jù)，沒有進行更長時間的動態(tài)觀察。最后，急性胰腺炎發(fā)展過程中年齡對CRP 和D-二聚體升高的影響有待進一步研究。

綜上所述，CAR、D-二聚體與患者病情嚴重程度和預后密切相關(guān)，上述指標聯(lián)合檢測可作為評估患者病情嚴重程度的有效手段。臨床應用中應加強急性胰腺炎患者CAR、D-二聚體水平監(jiān)測并及時給與干預，對改善患者預后和提高患者生存率十分重要。