楊利姣，任軍生，張英英，馮曉娜，殷星

（1.邯鄲市第一醫(yī)院 腫瘤一科，河北 邯鄲 056002；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤二科，河北 邯鄲 056002）

食管癌主要臨床治療手段包括手術(shù)、放療及化療，對于臨床分期較晚、高齡、合并多種基礎(chǔ)疾病或不愿接受手術(shù)者首選根治性放化療［1］。盡管近年來放療技術(shù)及化療方案不斷優(yōu)化，但食管癌患者臨床預(yù)后改善并不令人滿意［2］。放療目前已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，但有關(guān)食管癌患者劑量和照射范圍選擇仍無明確標(biāo)準(zhǔn)，特別在選擇性淋巴結(jié)照射（ENI）方面尚存較多爭議［3］。以往研究證實(shí)ENI 可部分改善食管癌患者臨床預(yù)后，但在生存時(shí)間或治療失敗相關(guān)危險(xiǎn)因素方面亦尚無定論［4］?；谝陨献C據(jù)，本文回顧性分析邯鄲市第一醫(yī)院、河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院2011 年1 月至2019 年1 月收治行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者共358 例臨床資料，探討根治性放化療中ENI 應(yīng)用對初治食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床預(yù)后的影響，旨在為后續(xù)臨床治療策略制定提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究納入邯鄲市第一醫(yī)院、河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院2011 年1 月至2019 年1 月收治行ENI治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者共358 例，其中男283例，女75 例；年齡42～85 歲，中位年齡65.0 歲；放療前可常規(guī)進(jìn)食70 例，可進(jìn)軟質(zhì)或流質(zhì)飲食288例；大體腫瘤體積（GTV）最大半徑0.8～6.7 cm，中位值3.0 cm；GTV 最大橫徑1.6～6.7 cm，中位值3.5 cm；GTV 長度2.2～25.3 cm，中位值6.8 cm；GTV 體積4.8～135.1 cm3，中位值30.9 cm3；GTV 體積/長度為1.4～13.5 cm2，中位值4.9 cm2；同時(shí)接受化療142 例，包括同步化療74 例，序貫化療68例，化療周期1～8 個，中位值4.0 個。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)檢查確診食管鱗狀細(xì)胞癌；②臨床分期為T1～4N0～2M0［5］；③單發(fā)病灶；④接受根治性放/化療；⑤卡諾夫斯基計(jì)分（KPS）評分≥70分；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受相關(guān)抗腫瘤治療；②嚴(yán)重內(nèi)科疾病或器官功能障礙；③精神系統(tǒng)疾?。虎苁彻艽┛?；⑤第二原發(fā)腫瘤。研究方案設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 放療方案

CT 模擬機(jī)下定位病變區(qū)域，圖像數(shù)據(jù)輸入eclipse 3 放療計(jì)劃系統(tǒng)，依據(jù)CT、食管鋇餐造影及內(nèi)鏡檢查結(jié)果勾畫腫瘤原發(fā)病灶（GTV-T）；臨床靶體積（CTV-T）為GTV-T 前后左右外放0.6～0.8 cm，上下外放2.0～3.0 cm；計(jì)劃靶體積（PTV-T）為在CTV-T 基礎(chǔ)上再外放0.5～1.0 cm；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶靶區(qū)（GTV-N）指勾畫轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域；計(jì)劃靶體積-淋巴結(jié)（PTV-N）為在GTV-N 基礎(chǔ)上外放0.4～0.5 cm。依據(jù)美國胸科學(xué)會（ATS）標(biāo)準(zhǔn)完成胸部淋巴結(jié)分組及臨床靶區(qū)（CTV）-選擇性淋巴引流區(qū)照射（ENI）；計(jì)劃靶區(qū)（PTV）-ENI 為在CTV-ENI 基礎(chǔ)上前后左右外放0.3～0.5 cm，上下外放1.2～1.5 cm。PTV-ENI 中位照射劑量為49.0 Gy（95%CI：45～53 Gy）；PTV-T 和PTV-N 中位照射劑量為60.0 Gy（95%CI：56～66 Gy）；同時(shí)保證雙肺和心臟照射平均劑量分別<14.0 Gy，<24.0 Gy，脊髓最大劑量應(yīng)<45.0 Gy。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 食管病變CT 測量標(biāo)準(zhǔn) GTV-R 指CT 掃描層面病灶最大橫斷面半徑；GTV-D 指CT 掃描層面病灶直徑，如存在偏心性則盡量避開空腔；GTV長度指管壁厚度5 mm 以上全部層面食管長度。

1.3.2 療效和治療失敗評估標(biāo)準(zhǔn) 采用食管鋇餐造影聯(lián)合CT 放療近期療效標(biāo)準(zhǔn)完成療效評估進(jìn)行治療后的療效評價(jià)。治療失敗包括淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、食管復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，根據(jù)復(fù)查超聲、CT、MRI、PET/CT 及病理組織學(xué)診斷結(jié)果評價(jià)；其中影像檢查考慮食管復(fù)發(fā)者采用內(nèi)鏡檢查取得標(biāo)本送檢病理；將復(fù)查影像學(xué)資料傳輸進(jìn)入3D 放療計(jì)劃系統(tǒng)評價(jià)食管病灶復(fù)發(fā)部位與原發(fā)灶關(guān)系；對于原發(fā)灶邊緣病變可根據(jù)腫瘤中心位置確定是否屬于原位復(fù)發(fā)。

1.4 隨訪情況

采用電話、門診或住院病歷查閱方式完成隨訪，前12 個月每3～6 個月隨訪1 次，之后每6～12個月隨訪1 次。隨訪截止時(shí)間為2021 年5 月31日?？偵鏁r(shí)間指放療開始至死亡或末次隨訪時(shí)間；無進(jìn)展生存時(shí)間指放療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示。采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25,P75）］表示，采用秩和檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier 曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；生存預(yù)后多因素分析采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)多因素分析采用Logistic 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效及生存預(yù)后分析

358 例患者治療后完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及疾病穩(wěn)定（SD）例數(shù)分別為126 例，226 例，9 例，客觀緩解率（ORR）為97.49%；3 年和5 年總生存率分別為41.80%，27.64%，中位總生存時(shí)間為26.0 個月；3 年和5 年無進(jìn)展生存率分別為31.85%，21.47%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為19.0 個月。

2.2 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后影響因素單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，病變位置、伴聲嘶、食管周圍侵犯、病變造影長度、臨床T 分期、臨床N 分期、臨床TNM 分期、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L、接受化療情況及疾病控制效果與行ENI治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者總生存時(shí)間有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病變位置、伴聲嘶、食管周圍侵犯、病變造影長度、臨床T 分期、臨床N 分期、臨床TNM 分期、GTV-R、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L、接受化療情況及疾病控制效果與行ENI治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后影響因素單因素分析 ［M（P25,P75）］

2.3 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后影響因素多因素分析

Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果顯示，病變位置、伴聲嘶、臨床N 分期、臨床TNM 分期、GTV-D 及GTV-V/L 是行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者總生存時(shí)間獨(dú)立影響因素（P<0.05）；病變位置、伴聲嘶、臨床TNM 分期及疾病控制效果是行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見表2。

2.4 治療失敗情況分析

358 例患者隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)150 例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移122 例，其中復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同時(shí)存在38 例；150 例復(fù)發(fā)患者中單純食管復(fù)發(fā)128 例，單純淋巴結(jié)復(fù)發(fā)8 例，食管和淋巴結(jié)同時(shí)復(fù)發(fā)14 例。

2.5 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)影響因素單因素分析

將可能影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素納入單因素分析，結(jié)果顯示食管周圍侵犯、疾病控制效果、GTV-R及GTV-D 均與行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)有關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)影響因素單因素分析（例）

2.6 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)影響因素多因素分析

Logistic 回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，食管周圍侵犯、疾病控制效果及GTV-D 是行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見表4。

表4 行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者復(fù)發(fā)影響因素多因素分析

3 討論

大部分食管癌患者首次就診即已進(jìn)入中晚期，喪失手術(shù)根治切除機(jī)會；采用術(shù)前新輔助治療可提高手術(shù)治療比例，但絕大部分仍推薦接受根治性放/化療［6］。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對于食管癌患者根治性放療時(shí)是否應(yīng)行ENI 存在一定爭議，有學(xué)者認(rèn)為ENI 及累及野照射（IFI）能夠提高靶區(qū)處方劑量及劑量體積，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［7］；但另有報(bào)道證實(shí)［4］，ENI 及IFI 并未降低食管癌患者原位復(fù)發(fā)及總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)IFI 對于相關(guān)淋巴結(jié)引流區(qū)非特異照射亦可達(dá)到預(yù)防目的。一項(xiàng)針對行ENI治療食管癌患者回顧性報(bào)道提示［8］，3 年隨訪總生存率和無進(jìn)展生存率分別達(dá)44%、33%。另一項(xiàng)研究則證實(shí)行ENI 治療食管癌患者中位總生存時(shí)間達(dá)27.0 個月，3 年和5 年總生存率分別為42.0%、26%，且較行IFI 患者具有明顯生存獲益優(yōu)勢［9］；本次研究結(jié)果與以上報(bào)道相符。

本研究結(jié)果顯示伴聲嘶癥狀時(shí)行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后不良獨(dú)立影響因素（P<0.05）；食管鱗狀細(xì)胞癌患者伴聲嘶癥狀可能與腫瘤病灶壓迫喉返神經(jīng)有關(guān)，同時(shí)該癥狀被認(rèn)為是食管癌晚期重要癥狀。一項(xiàng)針對行根治性放化療食管癌患者預(yù)后分析研究顯示，無聲嘶癥狀患者3 年總生存率、無進(jìn)展生存率及無復(fù)發(fā)生存率均顯著高于伴聲嘶癥狀者，而伴聲嘶癥狀還用于預(yù)測患者臨床預(yù)后［10］。本次研究亦證實(shí)胸下段食管鱗癌患者治療后生存預(yù)后往往更差，這可能與胸下段食管癌更易發(fā)生鎖骨上淋巴結(jié)、腹主動脈旁以及腹腔叢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)［11］。

GTV-D 已被證實(shí)與食管癌腫瘤浸潤深度有關(guān)，同時(shí)AJCC/UICC 分期認(rèn)為相較于GTV-V，GTV-D與臨床T 分期關(guān)系更為密切，GTV-D 越大提示腫瘤浸潤深度越深，分期越晚，故預(yù)后越差［12］。有報(bào)道顯示行調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）治療食管癌患者5 年總生存率為27%，病灶直徑及GTV-T 均是患者臨床預(yù)后獨(dú)立影響因素，認(rèn)為治療前GTV-D 可用于腫瘤浸潤嚴(yán)重程度評估［13］。因食管屬于空腔器官，腫瘤多呈偏心性生長，故在腫瘤體積勾畫及計(jì)算時(shí)可能存在一定程度誤差，而CT 掃描勾畫測量差異往往更為明顯［14］。為降低勾畫偏差本次研究選擇GTV-V/L 指標(biāo)進(jìn)行評估，多因素分析結(jié)果顯示GTV-V/L 是行ENI 治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者長期預(yù)后獨(dú)立影響因素。

食管病灶周圍組織及氣管侵犯往往提示病變累及范圍較大，侵潤深度較深，臨床T 分期較晚；同時(shí)體積較大腫瘤往往存在明顯乏氧問題，影響放療敏感性及整體療效［15］。本次研究多因素分析結(jié)果提示，疾病控制效果亦與食管癌患者生存獲益獨(dú)立相關(guān)。筆者觀察到本次研究納入患者復(fù)發(fā)類型以食管局部復(fù)發(fā)為主，有報(bào)道顯示食管癌患者同步放化療后腫瘤殘留與復(fù)發(fā)模式有關(guān)，其中達(dá)CR 患者中未見照射野內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，據(jù)此認(rèn)為ENI 有助于降低區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［16］。另有研究證實(shí)ENI 相較于IFI 在降低根治性放療食管癌患者局部復(fù)發(fā)率方面具有優(yōu)勢，其中ENI 組3 年治療失敗率為63%，而IFI 組則達(dá)73%，局部區(qū)域失敗率則分別為48%、62%［17］，進(jìn)一步證實(shí)食管癌根治放療過程中中行ENI 有助于降低局部區(qū)域失敗風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，食管鱗狀細(xì)胞癌患者行ENI 治療失敗原因以復(fù)發(fā)為主；伴聲嘶、臨床N 分期、臨床TNM 分期、GTV-D、GTV-V/L 及疾病控制效果與患者生存預(yù)后獨(dú)立相關(guān)；同時(shí)伴食管周圍侵犯、疾病控制效果不佳及GTV-D>2.9 cm 往往提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。