朱理珂，黃鵬，梁晴晴

（河南神火集團(tuán)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 商丘 476600）

急性胰腺炎作為臨床常見消化系統(tǒng)疾病，具有起病急、病情兇險(xiǎn)、死亡率高等特點(diǎn)。隨著人類生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，急性胰腺炎的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，約有25%急性胰腺炎可能發(fā)展為重癥胰腺炎，若不及時(shí)治療，可對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅［1-2］。研究指出，炎性介質(zhì)大量釋放誘發(fā)全身炎性反應(yīng)的發(fā)生在急性胰腺炎中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用藥物治療以改善患者預(yù)后［3-4］。目前臨床治療急性胰腺炎的手段為藥物治療，且臨床使用藥物較多，但多數(shù)藥物對(duì)急性胰腺炎的治療效果較為平庸。烏司他丁作為廣譜蛋白酶抑制劑，因可良好地拮抗炎癥反應(yīng)、抑制胰酶活性、清除氧自由基，在控制急性胰腺炎、緩解炎癥反應(yīng)等方面療效優(yōu)良［5］。生長(zhǎng)抑素作為人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，對(duì)胰腺分泌具有良好的抑制作用，在保護(hù)胰腺細(xì)胞的同時(shí)抑制血小板因子釋放，治療急性胰腺炎效果優(yōu)良。但使用常規(guī)劑量生長(zhǎng)抑素治療在一定程度上能夠削弱腸道黏膜屏障功能，進(jìn)而增加后期感染的幾率，對(duì)機(jī)體形成二次打擊，延緩患者的康復(fù)治療進(jìn)程。臨床研究指出，使用半劑量生長(zhǎng)抑素對(duì)胰腺炎患者進(jìn)行治療有些一定的治療效果，但是單獨(dú)使用半劑量生長(zhǎng)抑素會(huì)出現(xiàn)一定的并發(fā)癥［6］。因此，本次研究中選用烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎患者進(jìn)行治療。故本研究通過比較烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎的有效性及對(duì)患者腸黏膜屏障的影響，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2020 年2 月至2021 年2 月河南神火集團(tuán)總醫(yī)院收治的急性胰腺炎患者88 例，盲法分為對(duì)照組、觀察組，每組各44 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性胰腺炎診治指南（2019）》中急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②存在惡心嘔吐、腹痛、腹脹等癥狀表現(xiàn)，且伴有腹膜刺激征；③腹部超聲顯示胰腺外存在浸潤陰影、胰腺腫大；④首次發(fā)病；⑤發(fā)病時(shí)間<72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎等障礙功能不全者；②合并心腦血管疾??；③并發(fā)感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④惡性腫瘤；⑤代謝功能障礙；⑥近期內(nèi)接受抗生素、過氧化物酶抑制劑等藥物治療；⑦精神異常、認(rèn)知障礙者；⑧持續(xù)性器官衰竭的重癥胰腺炎；⑨對(duì)研究中使用藥物存在禁忌證或過敏者。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，嚴(yán)格遵循倫理原則。

1.2 方法

對(duì)照組在入院后予以患者烏司他丁聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量生長(zhǎng)抑素治療：烏司他丁（廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格2 mL∶10 萬單位）治療，將20 萬單位烏司他定溶于50 mL 的0.9%氯化鈉注射液，持續(xù)微泵注射1 h，3 次/d（每次間隔8 h）。全劑量生長(zhǎng)抑素（廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058250，規(guī)格3 mg），首次靜脈注射250 μg，再將6 mg 生長(zhǎng)抑素加入0.9%的生理鹽水250 mL之中，以250 μg/h 的速度持續(xù)滴注。

觀察組給予患者烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素治療。烏司他丁使用劑量以及使用方法與對(duì)照組一致。半劑量生長(zhǎng)抑素治療，先予以250 μg 靜脈注射，當(dāng)作負(fù)荷劑量；再將3 mg 生長(zhǎng)抑素加入0.9%的生理鹽水250 mL 之中，以250 μg/h 的速度持續(xù)滴注，1 次/d。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 指標(biāo)觀察

1.3.1 臨床癥狀改善指標(biāo) 記錄兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間、腸功能恢復(fù)正常時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間，并進(jìn)行組間比較。

1.3.2 腸黏膜屏障功能指標(biāo) 測(cè)定兩組治療前后內(nèi)毒素、D-乳酸、二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO）水平，以評(píng)估患者腸黏膜屏障功能，內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO 水平越低證明患者腸黏膜屏障功能越好。

1.3.3 炎癥相關(guān)細(xì)胞因子 測(cè)定兩組治療前后超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）水平，hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平越高證明患者機(jī)體炎癥情況越嚴(yán)重。

1.3.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平。試劑盒購自上海原鑫生物科技有限公司，由高資歷檢驗(yàn)醫(yī)生嚴(yán)格遵循試劑說明書進(jìn)行操作。

1.4 療效評(píng)估

根據(jù)《急性胰腺炎診治指南（2019）》評(píng)估兩組臨床療效。顯效：腹痛等癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)常，胰腺形態(tài)恢復(fù)；有效：腹痛等癥狀改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，影像學(xué)檢查胰腺水腫好轉(zhuǎn)>30%；無效：臨床癥狀及胰腺水腫無顯著改善甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組性別、年齡、急性生理與慢性健康狀況評(píng) 分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II,APACHE II）、疾病嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=44）

2.2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

與對(duì)照組比較，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間、腸功能恢復(fù)正常時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間均較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較（n=44,±s,d）

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較（n=44,±s,d）

2.3 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較

治療前，兩組內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO 水平均降低；與對(duì)照組比較，觀察組內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（n=44,±s）

表3 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較（n=44,±s）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組患者炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組hs-CRP、IL-6、MCP-1 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平均降低；與對(duì)照組比較，觀察組hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（n=44,±s）

表4 兩組患者炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（n=44,±s）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者SOD、MDA 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組SOD 水平升高，MDA 水平降低；與對(duì)照組比較，觀察組SOD 水平較高，MDA 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（n=44,±s）

表5 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（n=44,±s）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組患者療效比較

觀察組總有效率（93.2%）高于對(duì)照組（77.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.425,P=0.035），見表6。

表6 兩組患者療效比較 ［n=44,n(%)］

3 討論

胰腺炎導(dǎo)致大量炎性因子及氧自由基的釋放，最終誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，若不及時(shí)治療，過度激活的白細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)及氧自由基，對(duì)胰腺組織及胰外器官造成損傷，嚴(yán)重者可致器官衰竭［8-9］。生長(zhǎng)抑素能夠通過降低迷走神經(jīng)興奮性，抑制炎癥因子釋放，從而減輕全身性炎性反應(yīng)，緩解患者癥狀［10-11］。常規(guī)劑量生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)期使用會(huì)破壞胃腸道黏膜，進(jìn)而削弱腸道的屏障功能，導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)，增加感染、出血的機(jī)會(huì)，進(jìn)而影響胃腸道的正常生理功能，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，進(jìn)而加重水電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致休克等。由此可見，對(duì)生長(zhǎng)抑制素的用量進(jìn)行控制尤為重要［12］。臨床研究指出，使用半劑量生長(zhǎng)抑素對(duì)胰腺炎患者進(jìn)行治療有些一定的治療效果，然而，生長(zhǎng)抑素由于會(huì)遏制腸黏膜生理屏障，因而可造成后期繼發(fā)性感染，因而本次研究果斷應(yīng)用半劑量生長(zhǎng)抑素進(jìn)行治療［13］。而烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶分泌、炎癥因子釋放及級(jí)聯(lián)反應(yīng)［14-15］。研究指出，烏司他丁對(duì)急性胰腺炎、重癥急性胰腺炎具有良好的治療作用［16］。另有學(xué)者指出，烏司他丁在抑制急性胰腺炎患者機(jī)體炎癥擴(kuò)散的同時(shí)可清除氧自由基，從而有效提高臨床療效［17］。本文研究結(jié)果顯示，烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎，患者臨床癥狀改善時(shí)間較短，藥物聯(lián)用療效更佳，且藥物聯(lián)合治療臨床有效率可達(dá)93.18%，顯著高于烏司他丁單藥物治療，提示藥物聯(lián)合治療可顯著提升急性胰腺炎臨床療效，促進(jìn)疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸。分析其原因或與烏司他丁、半劑量生長(zhǎng)抑素共同作用能夠有效的抑制機(jī)體炎癥擴(kuò)散，進(jìn)而有效減輕機(jī)體炎癥，維持機(jī)體腸道菌群平衡有關(guān)。

近年來有學(xué)者指出，腸黏膜屏障功能障礙可導(dǎo)致患者腸功能衰竭。而機(jī)體腸功能衰竭、細(xì)菌移位是引發(fā)急性胰腺炎的重要機(jī)制、DOA 作為高活性酶類，主要分布在小腸絨毛之上，當(dāng)機(jī)體腸道黏膜功能受到損傷時(shí)其分泌量會(huì)增加，對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)能夠?qū)δc黏膜受損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)［18］。D-乳酸作為腸道細(xì)菌發(fā)酵所產(chǎn)生的代謝物，當(dāng)腸黏膜出現(xiàn)損傷時(shí)其能夠進(jìn)入到血液循環(huán)之中，導(dǎo)致循環(huán)中D-乳酸水平升高［19］，機(jī)體血清D-乳酸可用于對(duì)機(jī)體屏障功能的評(píng)價(jià)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，給予急性胰腺炎患者烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素進(jìn)行治療后患者內(nèi)毒素、D-乳酸、DAO 水平得到有效抑制，而且例臨床療效較好，提示兩者聯(lián)合治療急性胰腺炎可有效改善患者腸道黏膜屏障功能且有效性較好。出現(xiàn)這種情況的原因可能是由于烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎患者進(jìn)行治療，能夠通過對(duì)DOA、內(nèi)毒素、D-乳酸進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而有效的改善患者內(nèi)腸屏障功能，最終起到較好的臨床治療效果。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合半劑量生長(zhǎng)抑素可有效提升急性胰腺炎患者的臨床療效，改善其腸黏膜屏障功能，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，控制炎癥擴(kuò)散，有助于疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸，值得臨床推薦與應(yīng)用。但本研究上存在不足，未對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行觀察，未來需要更多研究進(jìn)一步評(píng)估。