王順閣，田偉華

（平頂山市第二人民醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，河南 平頂山 467000）

糖尿病為臨床十分常見的代謝性疾病，其發(fā)病考慮與患者個人不良生活、飲食習(xí)慣密切相關(guān)。根據(jù)癥狀表現(xiàn)不同，臨床主要將糖尿病患者分為兩種類型，其中1 型糖尿?。═1DM）多見于青少年群體，2 型糖尿病（T2DM）多見于成年群體［1］。目前認(rèn)為，T2DM 是多種心腦血管病發(fā)病的危險因素，除多飲、多食、多尿、短期內(nèi)體重減輕等典型癥狀外，隨病情進(jìn)展，T2DM 患者還可并發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。骨質(zhì)疏松是目前老年群體常見疾病之一，近年隨我國全面步入人口老齡化社會，臨床骨質(zhì)疏松的患病率正呈逐漸上升趨勢［2］。目前認(rèn)為年齡增長、骨量及骨密度水平下降時原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因，而對于糖尿病性骨質(zhì)疏松患者來說，其發(fā)病考慮與機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)及自身胰島素抵抗密切相關(guān)［3］。對糖尿病性骨質(zhì)疏松進(jìn)行有效防治是降低老年T2DM 患者發(fā)生骨折風(fēng)險的重要舉措，對提升患者生活質(zhì)量有重要意義［4］。唑來膦酸為一種雙膦鹽酸類抗骨質(zhì)疏松藥，為進(jìn)一步優(yōu)化此類患者的用藥方案，實(shí)現(xiàn)對T2DM 骨質(zhì)疏松的有效治療，本研究主要探討唑來膦酸注射液對改善T2DM合并骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響，并分析其藥理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析平頂山市第二人民醫(yī)院2020 年5 月至2022 年2 月收治的131 例T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者為研究對象，采用抽簽法，將入組患者分別列為試驗(yàn)組（66 例）和對照組（65 例）。試驗(yàn)組中男32 例，女34 例；年齡62～78 歲，平均（70.16±0.23）歲；T2DM 病 程3～8 年，平均（5.52±0.14）年；體重指數(shù)（BMI）22.00～25.00 kg/m2，平均（23.52±0.15）kg/m2；入院時糖化血紅蛋白（HbA1c）基線水平7.5%～9.5%，平均（8.52±0.11）%。對照組中男31 例，女34 例；年齡60～80 歲，平均（70.11±0.25）歲；T2DM 病程4～7 年，平 均（5.53±0.16）年；BMI 22.50～24.50 kg/m2，平均（23.55±0.12）kg/m2；入院時HbA1c 基線水平7%～9%，平均（8.31±0.12）%。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（Q0021）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均符合《國家基層糖尿病防治管理指南（2018）》［5］中T2DM 臨床診斷要點(diǎn)；②符合《中國老年骨質(zhì)疏松診療指南（2018）》［6］中骨質(zhì)疏松的診斷雅要點(diǎn)；③入院時HbA1c 基線水平均在7%及以上；④T2DM 病程均在3 年及以上；⑤均已知悉此次研究相關(guān)試驗(yàn)內(nèi)容，均同意且自愿參與研究，已簽署相關(guān)同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為1 型糖尿?。═1DM）患者；②自身存在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；③存在肝腎功能異常相關(guān)疾病者；④存在代謝功能異常相關(guān)疾病者；⑤惡性腫瘤者；⑥伴精神、認(rèn)知障礙性疾病者；⑦依從性差，不愿配合完成研究者。

1.2 方法

對照組僅予以常規(guī)治療，試驗(yàn)組采用唑來膦酸注射液配合治療，治療10 d 后評估療效。

常規(guī)治療如下：①首先予以口服二甲雙胍緩釋片（天方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20 031225；規(guī)格：0.5 g）及胰島素（丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字J20 140140；規(guī)格：3 mL∶300 單位）皮下注射進(jìn)行常規(guī)降糖治療，二甲雙胍0.5 g/次，3 次/d，胰島素針日注射劑量為（體重×0.5），3 次/d；②根據(jù)癥狀表現(xiàn)予以針對性降壓、調(diào)脂、補(bǔ)液及營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療；③后予以患者口服碳酸鈣D3（惠氏制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H10 950029；規(guī)格：每片含碳酸鈣1.5 g，維生素D3125 國際單位），一片/次，2 次/d；同時予以口服骨化三醇軟膠囊（正大藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20 030491；規(guī)格：0.25 μg）治療，0.25 μg/次，1 次/d。唑來膦酸注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20 183098；規(guī)格：100 mL∶5 mg）用法用量：在以上治療基礎(chǔ)上，予以本組患者唑來磷酸靜脈注射液100 mL，靜脈緩慢滴注，給藥前后需要充分水化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 ①于治療前、治療后檢測并對比兩組患者的空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h FBG）、等血糖指標(biāo)，統(tǒng)一采集患者外周靜脈血經(jīng)抗凝、離心后將血清樣本，統(tǒng)一送入日立008AS 流水線全自動生化分析儀中，HbA1c 采用G8 東曹全自動糖化血紅蛋白分析儀，經(jīng)免疫比濁法檢測上述血糖水平。②于治療前、治療后采用美國Hologic 公司生產(chǎn)的雙能X 射線骨密度儀（型號AST-00409）檢測并對比兩組患者的Ward 三角區(qū)、股骨、腰椎骨密度水平。③于治療前、治療后檢測并對比兩組患者的骨保護(hù)素（OPG）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、1 型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）等骨代謝指標(biāo)，檢測樣本及設(shè)備同上，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）。

1.3.2 治療安全性 于治療后開展為期6 個月的短期隨訪，統(tǒng)計(jì)并對比兩組患者治療后的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生情況，包括體征波動、肝腎受損、發(fā)熱頭痛、腰背疼痛等四種。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 軟件處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較

兩組患者治療前后的FBG、2 h FBG、HbA1c水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s）

2.2 兩組患者治療前后骨密度水平比較

治療前，兩組患者骨密度水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，試驗(yàn)組的Ward 三角區(qū)、股骨、腰椎骨密度水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后骨密度水平比較（±s,g/cm）

表2 兩組患者治療前后骨密度水平比較（±s,g/cm）

2.3 兩組患者治療前后骨代謝水平比較

治療前，兩組患者的骨代謝水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，試驗(yàn)組的OPG、BALP 高于對照組，β-CTX 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨代謝水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后骨代謝水平比較（±s）

2.4 兩組患者治療安全性比較

隨訪期間，試驗(yàn)組的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率［9.09%（6/66）］ 略高于 對照組 ［7.69%（5/65）］，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者隨訪期間藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

與T1DM 患者相比，T2DM 在臨床更為常見，在所有糖尿病患者中，T2DM 發(fā)病率可高達(dá)95%。隨病情進(jìn)展，T2DM 患者因機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)及胰島素抵抗癥狀，其并發(fā)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險會明顯升高，有數(shù)據(jù)顯示，臨床T2DM 患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的幾率可超過50%［7］。胰島素分泌異?？蓪?dǎo)致T2DM 患者骨骼功能因鈣、磷、鎂等微量元素吸收不足而下降，當(dāng)患者骨形成速度落后于骨吸收速度，且骨合成功能受到明顯抑制者，則可引發(fā)骨質(zhì)疏松［8］。且隨骨脆性增加，T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者發(fā)生多種部位骨折風(fēng)險也會相應(yīng)升高，此并發(fā)癥除可對其生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響外，還會增加患者治療難度、延長治療周期，具有一定致殘、致死風(fēng)險，可導(dǎo)致患者面臨較高的不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險［9］。因此類患者體內(nèi)的缺乏維生素D及碳酸鈣物質(zhì)嚴(yán)重匱乏，既往臨床除對此類患者實(shí)施積極降糖、降壓、調(diào)脂及營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)治療外，還會通過予以患者服用碳酸鈣D3 及骨化三醇對其骨鈣水平進(jìn)行提升，從而實(shí)現(xiàn)對此類患者的治療［10］。但臨床實(shí)踐表明［11］，上述用藥方案僅可實(shí)現(xiàn)對患者骨鈣水平的補(bǔ)充，其治療效果并不理想，且多數(shù)患者服藥后可出現(xiàn)不同程度的骨關(guān)節(jié)及肌肉疼痛表現(xiàn)。如何對T2DM 合并骨質(zhì)疏松進(jìn)行有效治療已成為目前臨床研究的重要課題。

唑來膦酸注射液為第三代雙磷酸化合物，其成分中含有氮離子，可直接作用于人體骨骼，產(chǎn)生較為顯著的抗骨質(zhì)疏松效果。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的FBG、2 h FBG、HbA1c 水平均有降低，但兩組在不同用藥方案下治療后的相關(guān)血糖指標(biāo)并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提升在予以T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者常規(guī)降糖治療后應(yīng)用唑磷酸鈉配合治療并不會影響到其血糖水平，但相比之下，試驗(yàn)組治療后的Ward 三角區(qū)、股骨、腰椎骨密度水平均高于對照組（P<0.05），提示唑來膦酸對提升患者骨量及骨密度水平有重要作用。唑來膦酸可對人體骨骼產(chǎn)生高選擇性作用，且其對于骨礦化物的親和度較高，經(jīng)注射給藥后可被骨組織迅速吸收，經(jīng)直接與礦化物表面相結(jié)合后，可直接進(jìn)入骨轉(zhuǎn)化活躍期，進(jìn)而破壞破骨細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)及ATP 酶活性，抑制破骨細(xì)胞形成，避免其介導(dǎo)的骨吸收發(fā)生［12］。研究指出［13］，糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制在于骨吸收增加、骨形成減少方面。目前臨床認(rèn)為，OPG、BALP 是骨形成的重要標(biāo)志物，可有效反應(yīng)骨形成活性，而β-CTX 是骨吸收的重要標(biāo)志物，β-CTX 水平升高提示患者體內(nèi)破骨細(xì)胞的骨吸收活性增強(qiáng)［14］。而本研究中，試驗(yàn)組治療后的OPG、BALP 高于對照組，BALP、β-CTX 水平均低于對照組（P<0.05），可見通過注射唑來膦酸對骨吸收進(jìn)行有效抑制后，也可進(jìn)一步促進(jìn)骨形成。相關(guān)藥代動力學(xué)研究表明［15］，唑來膦酸具有較長生物半衰期及較高生物利用度，經(jīng)靜脈注射給藥后藥物可迅速被骨組織吸收，且在穩(wěn)定血藥濃度后也可維持原形態(tài)經(jīng)腎臟直接代謝。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組經(jīng)此藥治療后的藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率［9.09%（6/66）］略高于對照組［7.69%（5/65）］，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示在T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用此藥并未明顯增加藥物副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，在T2DM 合并骨質(zhì)疏松患者的常規(guī)治療中聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸注射液可在不影響降糖效果同時，可促進(jìn)患者骨密度、骨代謝指標(biāo)改善，具有顯著療效，且經(jīng)應(yīng)用此藥未明顯增強(qiáng)藥物副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高，其作用機(jī)制主要在于對破骨細(xì)胞及骨吸收的有效抑制并促進(jìn)骨形成方面。