張俊，藺瑞銀，李慶豐

（安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頭頸外科，河南 安陽(yáng) 455000）

甲狀腺癌主要分為乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）、髓樣癌（MTC）、未分化癌（ATC）。近年來(lái)，甲狀腺癌合并橋本氏甲狀腺炎（HT）的發(fā)生率逐年增高［1］，據(jù)報(bào)道，在甲狀腺癌中，合并HT 患者占21%～55%［2-3］，甲狀腺癌與HT 在免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及遺傳學(xué)等方面表現(xiàn)出相似性，說(shuō)明兩者存在關(guān)聯(lián)。HT 是一種自身免疫性病變，其組織學(xué)的特點(diǎn)為淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)以及破壞［4］。當(dāng)甲狀腺細(xì)胞被細(xì)菌，病毒或毒素等損傷后，會(huì)暴露出隱藏的抗原表位，從而引起相應(yīng)的抗體分泌并導(dǎo)致甲狀腺炎的發(fā)生。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)［5］，甲狀腺癌是內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤的一種常見(jiàn)類型，在女性相關(guān)易患癌癥中，發(fā)病率排第五位，這可能與人們生活方式的改變以及診療技術(shù)日益完善有關(guān)。有研究指出，HT 與PTC 之間存在著密切聯(lián)系，隨后各種相關(guān)研究越來(lái)越多，但仍較難闡述其真正的因果關(guān)系［6］。本研究將對(duì)安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸外科近5 年甲狀腺癌合并間HT的患者病例進(jìn)行分析整理，研究其相互關(guān)聯(lián)，為臨床診治提供參考依據(jù)，從而提升患者的生存狀態(tài)，從中獲益。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸外科2017 年1 月至2022 年1 月收治的甲狀腺癌患者237 例，根據(jù)是否合并HT 分為合并組（47 例）及未合并組（190 例）。合并組為甲狀腺癌合并HT，未合并組為未合并HT 的單純甲狀腺癌。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：HT 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺組織伴隨有彌漫性的腫大且質(zhì)韌，術(shù)前超聲顯示，甲狀腺呈彌漫性的回聲減弱［7］，術(shù)前甲狀腺功能顯示，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）均升高，病理結(jié)果提示HT 等。甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前穿刺病理或術(shù)后病理檢查提示甲狀腺癌。依據(jù)最新版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行TNM 分析［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合病理檢查結(jié)果，確定患者是否為甲狀腺癌，是否合并有HT。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)心臟相關(guān)疾病、高血壓、糖尿病等疾??；伴發(fā)有呼吸、循環(huán)、消化、泌尿等系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

收集兩組患者的一般資料、術(shù)前甲狀腺功能檢查指標(biāo)以及術(shù)前甲狀腺彩超檢查報(bào)告，術(shù)后病理等資料，對(duì)比分析兩組一般資料、病理類型、臨床分期、超聲表現(xiàn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺功能、術(shù)后病理特點(diǎn)及預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

合并組男女比例為1.0∶6.8，未合并組男女比例為1.00∶2.22。與未合并組比較，合并組女性比例更高，發(fā)病年齡更小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組超聲檢測(cè)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較

術(shù)前甲狀腺彩超檢查（圖1）結(jié)果顯示，合并組共檢出37 例鈣化灶，其中31 例粗大鈣化灶，粗大鈣化灶占比為83.8%，高于未合并組（55.5%）（173 例鈣化灶，96 例粗大鈣化），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。合并組腫塊豐富血流信號(hào)檢出率為76.6%（36/47）高于未合并組［59.5%（113/190）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以術(shù)后病理為準(zhǔn)，術(shù)前彩超檢測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率為88.5%（23/26），與未合并組［90.2%（92/102）］比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

圖1 術(shù)前彩超檢查圖示

2.3 兩組患者術(shù)前甲狀腺功能比較

合并組促甲狀腺激素（TSH）、TG-Ab、TPo-Ab水平高于未合并組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)比較（±s）

2.4 兩組手術(shù)治療情況

合并組因多以微小癌為主，所以術(shù)前常難以明確診斷，多于術(shù)中冰凍或術(shù)后明確診斷。臨床多以甲狀腺近全切除術(shù)（合并組25 例，未合并組82 例），甲狀腺癌根治（甲狀腺近全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃）術(shù)（合并組20 例，未合并組70 例），甲狀腺全切除術(shù)（合并組7 例，未合并組38 例）作為基本術(shù)式，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5 術(shù)后兩組病理結(jié)果

依據(jù)術(shù)后病理（見(jiàn)圖2），合并組中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、包膜外侵犯發(fā)生率均低于未合并組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)后病理比較 ［n(%)］

2.6 術(shù)后預(yù)后情況

對(duì)參與研究的對(duì)象進(jìn)行電話隨訪，患者術(shù)后定期到醫(yī)院門診復(fù)查，通過(guò)超聲檢測(cè)及甲狀腺功能檢測(cè)評(píng)估預(yù)后情況，并與患者充分溝通了解身體健康狀況。合并組患者術(shù)后中位生存時(shí)間大于3 年，復(fù)發(fā)率約為0.21%。未合并組術(shù)后中位生存時(shí)間大于3 年，復(fù)發(fā)率約為0.32%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

在1912 年，HASHIMOTO 團(tuán)隊(duì)于1912 年首次在4 名女性患者中提到HT：甲狀腺呈現(xiàn)出彌漫性的腫大，甲狀腺發(fā)生淋巴樣組織病變。后來(lái)幾十年，研究者在HT 患者的血清中發(fā)現(xiàn)TPo-Ab、TG-Ab 大量存在，認(rèn)為此病與自身免疫性病變存在相關(guān)性［9］；有研究顯示，90% 以上的HT 患者血清中TPo-Ab 含量較高，而約半數(shù)患者也出現(xiàn)了高滴度的TG-Ab［10］。在國(guó)內(nèi)高碘地區(qū)，甲狀腺功能減退大多是由HT 導(dǎo)致，所以，HT 也終將轉(zhuǎn)化為甲減。雖然甲狀腺功能的減退完全可以被左甲狀腺素鈉片所治療，甲減癥狀完全可以改善，但HT 的發(fā)病機(jī)制仍較難以闡述清楚。有學(xué)者認(rèn)為，HT 的發(fā)病可能與特異性的T 細(xì)胞被激活相關(guān)，而激活T 細(xì)胞又與感染病毒關(guān)系密切，病毒產(chǎn)生的蛋白與甲狀腺本身的蛋白非常接近，從而引起免疫反應(yīng)的過(guò)程。

近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)較快，雖然甲狀腺癌的死亡率較低，但是復(fù)發(fā)率和帶瘤生存率仍相對(duì)較高，因此，其治愈效果和患病率亦有待進(jìn)一步去探索改進(jìn)［11］。甲狀腺癌的病理類型主要分為PTC、FTC、ATC、MTC，而FTC 和PTC 同屬于分化型的甲狀腺癌（DTC）。近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病的分子水平研究取得重大突破，主要體現(xiàn)在對(duì)病變分子變構(gòu)的認(rèn)識(shí)，也包括基因水平、遺傳學(xué)水平，異常激活的信號(hào)通路，如RAS-RAFMAPK-ERK 信號(hào)通路等［12］。基因突變可能與甲狀腺癌發(fā)病關(guān)系密切，尤其是BRAF 基因上T1799A橫向點(diǎn)的突變，導(dǎo)致BRAF-V600E 基因變異，使絲氨酸/蘇氨酸激酶被持續(xù)性地激活［13］。

通過(guò)研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)合并HT 可顯著提升PTC 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分析其機(jī)制可能為以下幾個(gè)方面：①HT 是自身免疫性的病變，即機(jī)體對(duì)甲狀腺癌的抗原產(chǎn)生抵抗，病理特點(diǎn)為甲狀腺的上皮細(xì)胞逐步被單核細(xì)胞所替代，從而誘導(dǎo)RET/PTC 重排，RET/PTC 重排后即成為甲狀腺癌的基因，所以也有學(xué)者認(rèn)為HT 可看作為甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變［14］。此外RET/PTC 也可激活下游信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，炎癥加劇，形成了促進(jìn)腫瘤發(fā)生的微環(huán)境［15］。②大量研究提示炎癥可能為甲狀腺癌發(fā)生的起始因素。HT 通常伴隨著淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，活氧簇則可通過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致基因突變［16］。③另一方面，HT 患者TSH 的升高也可能發(fā)生癌變，因?yàn)榭墒篂V泡上皮增生［17］。本次研究中發(fā)現(xiàn)合并HT的甲狀腺癌患者TSH 水平要明顯高于未合并者，則驗(yàn)證了上面結(jié)論。除了TSH，合并組TgAb 陽(yáng)性率和TPOAb 陽(yáng)性率也高于未合并組，一方面，甲狀腺癌和HT 的基因抗原表位可以被TgAb 識(shí)別，從而誘發(fā)甲狀腺癌的進(jìn)展［18］。另一方面，TPOAb可誘發(fā)甲狀腺細(xì)胞激活氧化物酶等物質(zhì)，而這些物質(zhì)參與碘有機(jī)化，此種環(huán)境也增加了基因突變的風(fēng)險(xiǎn)［19］。

另外，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌合并HT 的患者普遍年齡偏小，病灶較小，而且周圍侵犯，淋巴轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，可能具有相對(duì)良好的預(yù)后。所以，重視HT 患者的隨診觀察，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌以及提升治愈率及改善預(yù)后具有重要意義。對(duì)于HT 合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，在無(wú)法排除甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行細(xì)胞學(xué)穿刺檢查或手術(shù)探查，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)癌變的目的。這提示合并HT 女性的發(fā)病相比男性更趨于年輕化。所以，年輕女性中，特別是合并HT 的甲狀腺結(jié)節(jié)更應(yīng)給與高度重視。

綜上所述，HT 與甲狀腺癌之間具有一定的相互關(guān)聯(lián)。甲狀腺癌合并HT 患者女性居多且年齡偏小，病灶相對(duì)較小，而周圍侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者少見(jiàn)，其預(yù)后可能相對(duì)良好，對(duì)其內(nèi)在機(jī)制的深入研究可能會(huì)為甲狀腺癌患者的診治帶來(lái)更為精確的方案。