朱夢夢，王文婷，李逸雯，劉 玥

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管科（北京 100091）

2.國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京 100091）

糖尿病是心臟手術(shù)的重要合并癥之一，其患病率可高達(dá)30%～40%[1]。隨著心臟手術(shù)的廣泛開展，心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病也逐漸引起關(guān)注。研究顯示，冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病患病率為11.8%[2]，心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿?。╪ewonset diabetes mellitus after heart transplantation，NODAT）的患病率達(dá)20%～30%[3]。心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病可致患者術(shù)后死亡率、排異事件及再移植風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，導(dǎo)致不良預(yù)后，堅(jiān)持早診早治具有重要意義[4-6]。

目前臨床常見的心臟手術(shù)包括經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）、心臟移植術(shù)等，其中PCI 和CABG 等冠脈血運(yùn)重建術(shù)是解決心臟血管解剖學(xué)狹窄、恢復(fù)心肌再灌注最常用的治療手段，心臟移植術(shù)是治療終末期心臟功能衰竭、延長生存時(shí)間唯一有效的治療方法。

近年來研究發(fā)現(xiàn)心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生與人口學(xué)因素，如年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、遺傳因素（糖尿病家族史、種族、基因）、糖脂代謝狀態(tài)及用藥因素（他汀類藥物、免疫抑制劑）等多個方面密切相關(guān)（圖1），本文通過對冠脈血運(yùn)重建術(shù)和心臟移植術(shù)這兩種重要心臟手術(shù)類型術(shù)后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素進(jìn)行較為系統(tǒng)的整理和分析，為臨床早期有效識別心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群，繼而對可控危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)以改善臨床預(yù)后提供參考。

圖1 心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素Figure 1.Risk factors for new-onset diabetes after cardiac surgery

1 心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素

1.1 人口學(xué)因素

年齡、性別和BMI 是影響患者發(fā)生NODAT的常規(guī)人口學(xué)因素。研究表明，50 歲以上、男性、高BMI 的患者發(fā)生NODAT 的風(fēng)險(xiǎn)更高[5,7-9]。與BMI ＜25 kg/m2患者相比，BMI ≥25 kg/m2的患者NODAT 相對風(fēng)險(xiǎn)增加55%，BMI ≥30 kg/m2的患者NODAT 相對風(fēng)險(xiǎn)更是增加90%[7]。

1.2 糖脂代謝狀態(tài)

血糖水平與NODAT 的發(fā)生密切相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，術(shù)前高空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）可致NODAT 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高5 倍以上[9-10]。Munshi 等對109 例行心臟移植術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后平均血糖水平與NODAT 風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)[11]。因此，無論是基線血糖水平還是術(shù)后血糖水平均與心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

上述因素與糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)因素相同，據(jù)此推測其機(jī)制可能也存在相似性[6,10]，如增齡可致胰島β 細(xì)胞發(fā)生退行性改變，肥胖會造成外周組織胰島素代謝障礙以及基線血糖水平較高者更易按照“正常血糖狀態(tài)-血糖穩(wěn)定機(jī)制損害-糖尿病”的發(fā)病過程進(jìn)展為糖尿病等。因此，與糖尿病的臨床診療相同，積極控制血糖、血脂和體重等常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素的達(dá)標(biāo)對心臟術(shù)后患者至關(guān)重要。

1.3 用藥因素

免疫抑制劑是心臟移植術(shù)后的常規(guī)用藥，目前已被公認(rèn)是NODAT 的主要危險(xiǎn)因素之一。大量研究顯示，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）環(huán)孢素和他克莫司、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑雷帕霉素的使用均可不同程度的增加NODAT 發(fā)病率，且他克莫司相關(guān)的NODAT 風(fēng)險(xiǎn)更高[4,7,12]。他克莫司血藥濃度≥110 ng·mL-1/（mg·kg-1·d-1）也被認(rèn)為是NODAT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，其作用機(jī)制與他克莫司可靶向胰島、腎臟、肝臟等多部位，參與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）、mTOR 及免疫相關(guān)等多條通路從而影響葡萄糖代謝有關(guān)[14]。類固醇激素通過降低胰島素受體數(shù)量、減少外周組織的葡萄糖攝取，產(chǎn)生胰島素抵抗，亦可導(dǎo)致NODAT 的發(fā)生[4,10,15]。

1.4 遺傳因素

糖尿病已被證實(shí)是多因素、多基因作用的疾病，具有遺傳易感性。心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病也與遺傳密切相關(guān)，多項(xiàng)研究均表明糖尿病家族史和種族皆是NODAT 的危險(xiǎn)因素[7,9-10,16]，有糖尿病家族史和非白種人種族的患者NODAT 的風(fēng)險(xiǎn)更高，種族差異可能與不同種族人群間對于免疫抑制劑的藥物代謝動力學(xué)不同有關(guān)[17]。在基因研究方面，單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）位點(diǎn)也被發(fā)現(xiàn)在NODAT中起著重要作用，免疫及炎癥相關(guān)的CC 趨化因子配體5（chemokine ligand 5，CCL5）rs2280789等位基因是NODAT 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

1.5 其他

除上述危險(xiǎn)因素外，近年來在NODAT 的研究中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染[8]、移植術(shù)后低鎂血癥[19]、冷缺血時(shí)間延長[10]等與NODAT 發(fā)生也存在相關(guān)性。Zielińska 等的研究顯示有CMV感染史較無CMV 感染史的患者NODAT 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.464 倍[8]，其機(jī)制可能與CMV 感染后直接或間接產(chǎn)生IL-1β、TNF-α 等促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致胰島素釋放減少有關(guān)[20-21]。Peled 等的研究證明心臟移植術(shù)后的低鎂血癥可導(dǎo)致NODAT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加8 倍以上，是NODAT 的獨(dú)立預(yù)測因素，并指出其中重要原因是移植術(shù)后CNIs 藥物應(yīng)用誘導(dǎo)的尿鎂排泄[19]，而鎂是參與葡萄糖代謝的重要因子，鎂缺乏會促進(jìn)胰島素抵抗導(dǎo)致糖代謝異常[22-23]。多項(xiàng)臨床研究表明冷缺血時(shí)間的延長也是NODAT 的重要危險(xiǎn)因素[10,24]，動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)冷缺血時(shí)間延長與較強(qiáng)的排斥反應(yīng)以及更重的移植血管疾病有關(guān)[25]，因此可能會導(dǎo)致術(shù)后免疫抑制劑的使用增加，進(jìn)而增加NODAT 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素

2.1 人口學(xué)因素

與NODAT 相同，基線BMI 也是冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素之一。研究表明，基線BMI ≥25 kg/m2與血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[2]。在1 年內(nèi)BMI每增加1 kg/m2，術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加1.14倍[26]。目前尚并未發(fā)現(xiàn)性別以及年齡與冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病有顯著關(guān)聯(lián)[2,27]。

2.2 糖脂代謝狀態(tài)

冠脈血運(yùn)重建術(shù)中，除血糖水平外，血脂水平與術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生也存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)基線高隨機(jī)血糖和高甘油三酯（triglycerides，TG）水平均是PCI 術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn)因素[27]，而基線高密度脂蛋白膽固醇（ HDL-cholesterol，HDL-CH）水平則與冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[26]。

2.3 用藥因素

大量循證證據(jù)表明他汀類藥物可明顯降低冠心病患者的冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)及重復(fù)血運(yùn)重建率[28-30]，是冠脈血運(yùn)重建術(shù)后的基礎(chǔ)用藥之一。然而目前越來越多研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物亦可致胰島β 細(xì)胞功能受損，胰島素敏感性和釋放降低[31]，可顯著增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。有研究對30 665 名急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）行PCI 術(shù)后的患者平均隨訪3.14 年發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物使PCI 術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加27%[34]。不同種類的他汀類藥物對新發(fā)糖尿病的影響不同，多項(xiàng)研究顯示急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者在進(jìn)行血運(yùn)重建術(shù)后，與使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療相比，中等強(qiáng)度匹伐他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較小且臨床結(jié)局相似[35-36]。不同降脂強(qiáng)度對于新發(fā)糖尿病的影響則存在不同的研究結(jié)果。一項(xiàng)納入了32 752 名患者的Meta 分析結(jié)果表明，高強(qiáng)度較中等強(qiáng)度他汀治療的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%[37]。然而Ko 等的研究發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療對于因ACS 行PCI 等血運(yùn)重建術(shù)后患者的新發(fā)糖尿病并沒有顯著影響[38]。Jeong 等的研究針對匹伐他汀的不同劑量與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)未見顯著差異[39]。

3 小結(jié)與思考

心臟手術(shù)作為一種侵入性操作，可能引起術(shù)中胰島素敏感性的部分損害。因此，易出現(xiàn)術(shù)后短暫血糖升高的現(xiàn)象。當(dāng)前許多研究也多以心臟術(shù)后的應(yīng)激性高血糖狀態(tài)作為研究重點(diǎn)[40-42]，而較少關(guān)注術(shù)后所形成的長期穩(wěn)定糖尿病狀態(tài)?，F(xiàn)有證據(jù)提示心臟術(shù)后患者遠(yuǎn)期發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也較高[2-3]，其中術(shù)后長期用藥是重要的危險(xiǎn)因素之一。

他汀類藥物不僅是冠心病二級預(yù)防及冠脈血運(yùn)重建術(shù)后的基石，也是心臟移植術(shù)后血脂異常的首選治療藥物[43]，具有較好的安全性和可耐受性[44]。雖然目前認(rèn)為他汀類藥物存在引起新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但大量研究也證實(shí)其心血管獲益顯著超過新發(fā)糖尿病的不利影響[45-46]，亦有研究顯示他汀類藥物僅增加已具有多個糖尿病危險(xiǎn)因素的心臟術(shù)后患者的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[47]。值得關(guān)注的是，近年來新型降脂藥前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisn/kexin type 9，PCSK9）抑制劑可安全有效的降低心臟術(shù)后糖尿病患者的血脂水平，具有顯著的心血管獲益且不增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[48-49]，未來具有較好的臨床應(yīng)用前景。有研究顯示，在冠脈血運(yùn)重建術(shù)后患者的調(diào)脂治療中，相較于基線時(shí)無糖尿病患者，PCSK9 抑制劑阿利西尤單抗對于同時(shí)伴有糖尿病的患者成本獲益更高，但是對于避免新發(fā)糖尿病事件和成本效益之間的比較有待進(jìn)一步闡明[49]。

心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病是多因素共同作用并相互影響的結(jié)果，其具體機(jī)制有待闡明。對術(shù)后新發(fā)糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)和積極管理是促進(jìn)心臟手術(shù)患者臨床獲益的重要內(nèi)容。如在早期篩查方面，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）雖較為費(fèi)時(shí)，但較糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和FPG 的靈敏度高，有助于早期發(fā)現(xiàn)NODAT 患者。因此建議對NODAT 高風(fēng)險(xiǎn)患者采用FPG、HbA1c 聯(lián)合OGTT 方式進(jìn)行篩查，篩查頻率為術(shù)后4 周每周一次，術(shù)后1 年內(nèi)每3 個月一次，之后每年一次，并在調(diào)整免疫抑制劑和激素等藥物治療時(shí)及時(shí)篩查[50]。目前缺乏關(guān)于冠脈血運(yùn)重建術(shù)后新發(fā)糖尿病的篩查指南，考慮到冠脈血運(yùn)重建術(shù)和心臟移植術(shù)均存在手術(shù)應(yīng)激和術(shù)后長期用藥的情況，因此可一定程度參考NODAT 篩查方式，如在增加他汀藥物劑量后也及時(shí)增加血糖篩查等。此外，為避免術(shù)后應(yīng)激因素等干擾，建議至少應(yīng)在心臟術(shù)后6 周待病情穩(wěn)定及用藥相對固定時(shí)再確認(rèn)患者是否處于長期的糖尿病狀態(tài)[51]。

心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)因素的術(shù)前綜合評估十分關(guān)鍵，對高風(fēng)險(xiǎn)患者可盡早對其BMI、血糖及血脂等可干預(yù)因素進(jìn)行早期篩查和積極控制，以降低術(shù)后糖尿病發(fā)生率和預(yù)后的改善。但目前對于心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病的研究數(shù)量和規(guī)模尚不足，暫未形成公認(rèn)的心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分表或標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)測模型，未來應(yīng)通過開展多中心、大型隊(duì)列研究以建立規(guī)范化、臨床應(yīng)用性強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，從而實(shí)現(xiàn)對心臟術(shù)后新發(fā)糖尿病的早期管理和綜合防治。