黃雅靜，時(shí)偉鋒

江南大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科（江蘇無(wú)錫 214000）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)知的深入，人們對(duì)其手術(shù)范圍的選擇經(jīng)歷了逐步由大到小的過(guò)程[1-2]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)早期乳腺癌患者接受保乳術(shù)聯(lián)合全乳放療與乳房全切術(shù)預(yù)后類(lèi)似[3-5]。保乳術(shù)的創(chuàng)傷小，且保留了患者的乳房，對(duì)患者身心恢復(fù)有重要意義。然而我國(guó)的保乳率明顯低于國(guó)外，僅占全部早期乳腺癌手術(shù)的22%，表明我國(guó)多數(shù)乳腺癌患者可能仍有接受全切術(shù)后預(yù)后更好的觀(guān)念[6]。目前的臨床指南建議I 期和II 期乳腺癌患者在排除保乳手術(shù)禁忌證的情況下進(jìn)行保乳術(shù)，新輔助化療降期后，對(duì)于一些III 期的患者也可以考慮保乳術(shù)[7]。在滿(mǎn)足保乳條件的情況下，臨床醫(yī)生更傾向于把手術(shù)方式的選擇權(quán)交給患者，而這種選擇常帶有主觀(guān)性而無(wú)科學(xué)性。因此，細(xì)化保乳術(shù)和全切術(shù)孰優(yōu)孰劣的因素有助于臨床決策并進(jìn)一步改善乳腺癌患者的預(yù)后。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）的SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)量龐大，對(duì)研究腫瘤患者的預(yù)后具有重要價(jià)值。本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)篩選病例資料并采用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）方式控制混雜因素，分析保乳術(shù)和乳房全切術(shù)對(duì)T1-2N0M0期乳腺癌預(yù)后的影響，為此類(lèi)乳腺癌患者選擇手術(shù)方式提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

通過(guò)SEER*Stat 8.4.0 提取2021 年11 月份上傳的乳腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2010—2015 年病理診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌的女性患者；②臨床分期為T(mén)1-2N0M0；③至少有1 枚淋巴結(jié)被切除；④保乳術(shù)后進(jìn)行放療；⑤乳房全切術(shù)后未進(jìn)行放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究變量信息有缺失；②雙側(cè)乳腺癌；③病灶位于多個(gè)象限或位于中央?yún)^(qū)、乳頭乳暈區(qū)；④放療方式非外照射治療。

1.2 資料收集

提取患者的年齡、種族、婚姻、腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、T 分期、切除淋巴結(jié)數(shù)、分子分型、化療與否以及生存信息等。根據(jù)手術(shù)方式不同分為保乳組和全切組，其中保乳組術(shù)后進(jìn)行放療，全切組術(shù)后無(wú)放療。本研究納入的結(jié)局指標(biāo)包括乳腺癌特異性生存率（breast cancer specific survival，BCSS）和總生存率（overall survival，OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；分類(lèi)變量采用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。為了控制混雜因素的影響，利用R 4.0.3 軟件中“MatchIt”包1 : 1 匹配保乳組和全切組，設(shè)置卡鉗值為 0.02，匹配變量為：年齡、種族、婚姻、腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、T分期、切除淋巴結(jié)數(shù)、分子分型以及化療與否。使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。多因素Cox 回歸時(shí)，變量篩選的方法為逐步法。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線(xiàn)，并進(jìn)行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選納入6 786 例患者。根據(jù)手術(shù)方式不同分為保乳組（1 664 例）和全切組（5 122 例），由表1 可知，PSM 前兩組年齡、種族、婚姻、腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、T 分期和腫瘤分子分型情況差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腋窩淋巴結(jié)切除總數(shù)和化療與否差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選擇保乳術(shù)的患者相較于全切組偏年輕且以白人居多；已婚患者選擇保乳的比例較高，而喪偶的患者選擇乳房全切的居多；腫瘤位于外上的保乳率更高，而位于外下的保乳率相對(duì)較低；組織學(xué)分級(jí)為I 級(jí)或T1 分期的患者更傾向于選擇保乳術(shù)；選擇保乳術(shù)的患者乳腺癌分子分型為HR+/HER2-的較多。對(duì)兩組基線(xiàn)資料1 ∶ 1 進(jìn)行PSM 后共得到1 664 對(duì)患者，兩組之間各基線(xiàn)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 單因素和多因素預(yù)后分析

對(duì)匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、婚姻、組織學(xué)分級(jí)、T 分期、分子分型、化療與否以及手術(shù)方式與患者的BCSS相關(guān)，此外，年齡、婚姻、化療與否以及手術(shù)方式與患者的OS 相關(guān)。其中，70 歲以上患者的BCSS[HR=2.204，95%CI（1.495，3.249），P＜0.001]與OS[HR=4.107，95%CI（3.367，5.009），P＜0.001]均低于其他年齡組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組織學(xué)分級(jí)越高，預(yù)后越差，尤其是III/IV 級(jí)患者的BCSS[HR=2.746，95%CI（1.683，4.480），P＜0.001]低于I 級(jí)患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分期為T(mén)2的患者BCSS[HR=1.802，95%CI（1.229，2.642），P=0.003]低于T1，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 影響患者BCSS和OS的單因素Cox回歸分析Table 2.Univariate analyses of prognostic factors for BCSS and OS

將上述單因素分析中與預(yù)后相關(guān)的因素納入到多因素Cox 回歸分析中，結(jié)果顯示，只有年齡、組織學(xué)分級(jí)、分子分型和手術(shù)方式與患者的BCSS相關(guān)，而年齡、婚姻、T 分期和手術(shù)方式與患者的OS 相關(guān)。其中，手術(shù)方式是影響T1-2N0M0期乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與乳房全切術(shù)相比，保乳術(shù)可改善患者的BCSS[HR=0.574，95%CI（0.397，0.829），P=0.003] 與OS[HR=0.460，95%CI（0.375，0.564），P＜0.001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 不同手術(shù)方式對(duì)乳腺癌患者BCSS影響的亞組分析

在不同的年齡亞組，根據(jù)手術(shù)方式的不同分別繪制生存曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，保乳術(shù)[HR=0.138，95%CI（0.039，0.485），P=0.002] 能改善44 歲及以下患者的BCSS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在45～69 歲、70 歲及以上的年齡亞組，保乳術(shù)和全切術(shù)對(duì)乳腺癌患者的BCSS 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1）。在不同的分子分型亞組下，分別繪制兩種手術(shù)方式對(duì)應(yīng)的生存曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，保乳術(shù)[HR=0.531，95%CI（0.333，0.846），P=0.008]能改善HR+/HER2-患者的BCSS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能改善其他分子亞型乳腺癌患者的BCSS（圖2）。

圖1 不同年齡亞組患者接受兩種手術(shù)方式后的BCSS生存曲線(xiàn)Figure 1.Kaplan-Meier curves of BCSS according to different age subgroups after receiving two surgical methods

圖2 不同分子分型亞組患者接受兩種手術(shù)方式后的BCSS生存曲線(xiàn)Figure 2.Kaplan-Meier curves of BCSS according to different molecular subgroups after receiving two surgical methods

3 討論

保乳術(shù)和乳房全切術(shù)是目前早期乳腺癌局部治療的重要手術(shù)方式，以往研究顯示，患者接受保乳術(shù)并行術(shù)區(qū)放療與乳房全切術(shù)具有相似的預(yù)后[8-10]。然而近年來(lái)，隨著輔助治療的飛速發(fā)展以及放療技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的研究顯示一些保乳術(shù)后患者的預(yù)后甚至優(yōu)于全切術(shù)[11-16]。Mirelle 等通過(guò)分析荷蘭癌癥研究所T1-2N0-2期乳腺癌病例數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，接受保乳術(shù)的患者遠(yuǎn)期BCSS優(yōu)于全切術(shù)[17]。Wrubel 等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，接受保乳術(shù)的患者的BCSS 高于單純?nèi)榉壳谐g(shù)或乳房切除術(shù)聯(lián)合放療的患者[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)保乳術(shù)能獨(dú)立改善患者的BCSS 和OS，這可能與保乳術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較小有關(guān)，此外，乳房的保留對(duì)患者的心理健康也具有重要的意義。目前中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南推薦腫瘤大小屬于T1 和T2 分期且腫瘤與乳房體積比例適當(dāng)?shù)娜橄侔┗颊哌x擇保乳術(shù)，并對(duì)多中心病灶、侵犯乳頭等因素持謹(jǐn)慎態(tài)度[7]。但是指南并不能幫助符合保乳條件的患者選擇何種手術(shù)方式。

因此，本研究通過(guò)回顧性研究SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)乳腺癌病例數(shù)據(jù)，分析滿(mǎn)足保乳條件的患者接受保乳術(shù)和全切術(shù)的預(yù)后差異及其影響因素。但是SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)因其數(shù)值化統(tǒng)計(jì)臨床數(shù)據(jù)的限制，一些臨床具體信息并不清楚，如放療部位、是否行前哨淋巴結(jié)活檢等。保乳術(shù)后行全乳放療能降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[19]，而腋窩局部放療也是影響腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后的重要因素[20]，另有研究顯示，相對(duì)于腋窩淋巴結(jié)清掃，接受前哨淋巴結(jié)活檢的T1-2N0M0期乳腺癌患者的BCSS 和OS 更高[21]，因此忽視放療部位和淋巴結(jié)處理術(shù)式可能會(huì)影響研究結(jié)果。本研究在篩選病例時(shí)選擇T1-2N0M0期乳腺癌病例，確保術(shù)后放療基本為乳房術(shù)區(qū)放射線(xiàn)治療，并且確認(rèn)兩組淋巴結(jié)清除總數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡量排除放療部位以及淋巴結(jié)處理術(shù)式差異所帶來(lái)的誤差。

本研究顯示，不同術(shù)式患者在年齡、種族、婚姻、腫瘤位置、組織學(xué)分級(jí)、T 分期和腫瘤分子分型方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明患者在選擇兩種術(shù)式時(shí)具有明顯的傾向性。有研究也發(fā)現(xiàn)年齡越大、有可觸及的腫塊、分期越晚或者伴有基因突變等的患者更傾向于選擇全切術(shù)[22]，因此本研究通過(guò)PSM 控制潛在混雜因素并行單因素分析發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的預(yù)后影響因素如年齡、組織學(xué)分級(jí)、T 分期、分子分型和化療確實(shí)與BCSS 相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，喪偶 [HR=2.048，95%CI（1.592，2.635），P＜0.001] 是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，側(cè)面反映了社會(huì)心理狀態(tài)對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響。有研究顯示，未婚狀態(tài)（包括離異、分居和喪偶）的患者因缺乏情感、經(jīng)濟(jì)等的支持，預(yù)后往往較已婚者差[23]，此外與已婚乳腺癌患者相比，未婚狀態(tài)（尤其是喪偶）的乳腺癌患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[24]。本研究表明，44 歲及以下、分子分型為HR+/HER2-的患者選擇保乳術(shù)的預(yù)后優(yōu)于乳房全切術(shù)。以往的研究中，年輕乳腺癌患者預(yù)后差于年老患者，乳房全切術(shù)曾作為這類(lèi)患者的首選[25]。一項(xiàng)1998—2003年對(duì)Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者的研究顯示，年輕乳腺癌（39 歲以下）患者接受保乳術(shù)后的BCSS 和OS與乳房全切術(shù)類(lèi)似[26]。本研究則發(fā)現(xiàn)，44 歲及以下的患者選擇保乳術(shù)的預(yù)后優(yōu)于乳房全切術(shù)，這可能與重視癌癥早期篩查有關(guān)。HR+/HER2-乳腺癌患者的分期一般也較其他分型要早[27]。此外，乳腺癌綜合治療手段的增多以及保乳術(shù)的推廣和規(guī)范化也是重要的因素，凸顯了保乳術(shù)創(chuàng)傷小、有利于社會(huì)心理健康的優(yōu)勢(shì)[28]。

本研究仍存在一定不足。首先由于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)自身的限制，本研究只能選擇T1-2N0M0期乳腺癌患者作為研究對(duì)象。同樣的，化療是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)不能區(qū)分未化療以及不確定是否化療者。其次，患者的內(nèi)分泌治療、靶向治療以及基因檢測(cè)數(shù)據(jù)等的缺失對(duì)結(jié)果可能有一定的影響。最后，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中亞洲人群較少，研究結(jié)論還需國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究有助于為T(mén)1-2N0M0期乳腺癌患者選擇手術(shù)方式提供參考，尤其是對(duì)于年齡44 歲及以下和分子分型為HR+/HER2-的患者，保乳術(shù)可作為其另一種選擇。